近日有患者朋友咨询脉冲用药的问题，小编将2017ASCO时撰写的一篇文章再次展示一下，作为参考。
2017ASCO摘要中，一项采用特罗凯脉冲给药治疗脑转移的试验独辟蹊径，吸引了小编的眼球。在此为大家解析一下。靶向药物脉冲治疗由来已久，意指通过增加给药浓度来提高脑脊液中的血药浓度最终控制脑转移肿瘤。今年ASCO上报导的此项II期临床研究，以完整的试验形式探讨了特罗凯脉冲式持续给药治疗EGFR突变的脑转移患者的真实疗效。
试验简要如下：
患者特征：
共纳入19例EGFR突变的肺癌脑转移患者，所有患者之前均未针对脑部病灶进行过EGFR-TKI治疗或放疗。中位61岁（45-80），其中1例软脑膜转移，33%之前接受过培美曲赛为基础的化疗，脑部肿瘤病灶中位大小是13mm（10-19mm），.32%在接受激素治疗来控制脑水肿。所有患者接受脉冲式厄洛替尼治疗。
给药方式：每周第1天及第2天用药1200mg，第3天至第7天后更改为50mg，每周重复。直至疾病进展。
试验结果：部分缓解率PR是74%，脑部病灶的缓解率也是74%。10例患者出现进展，其中9例发生在脑外病灶，只有1例出现了脑部及脑外病灶的同时进展，4例是出现了T790M的继发突变。中位无进展生存期是10个月（7个月-NR）。68%的患者由于毒副反应减少了脉冲剂量，中位脉冲剂量是1050mg，d1、2，范围（600-1200mg）。皮疹及腹泻发生率是84%及63%，没有4级或5级的不良反应。
试验结论：厄洛替尼单药脉冲持续给药可以控制89%的脑及软脑膜转移EGFR突变肺癌患者，整体有效率是74%。不良反应耐受性可。
原文摘要如下：
I期临床试验：
这种脉冲方式是基于前期的I期临床试验。中枢神经系统的受累是基因突变肺癌患者的一个主要问题，60%的此类患者在治疗过程中都会发生脑部或脑膜转移。虽然TKI药物对于脑转移也有生存受益，但中枢神经系统的疾病控制持续时间仍然不乐观。高达33%的egfr突变患者在最初的EGFR TKI治疗中会出现中枢神经系统的进展，同时在许多患者中，中枢神经系统的进展发生在患者持续接受全身治疗的情况下。而目前认为只单一神经系统的进展可能是由低药物浓度所导致，试验统计，在正常服药剂量下，脑脊液中厄洛替尼的血药浓度仅是血清中的3-5%。因此，中枢神经系统之所以能成为疾病进展的一个常见部位，主要由于无法在脑脊液中输送足量的药物浓度而不是由于产生继发耐药。
来自MSK的H. Yu团队通过采用数字模型来预测导致耐药克隆产生的进化动力学，发现存在其他的剂量服用方法可以延缓耐药发生。研究者通过此方法来评估厄洛替尼不同的剂量服用方法并识别出每周2天的高剂量伴随其他时间的低剂量服用可以很好的减缓T790M突变阳性患者的进展。基于此开展了I期临床试验，采用脉冲式给药则可以提高脑脊液中药物浓度，有效控制脑部肿瘤。在每周一次1500mg的厄洛替尼给药后，血清浓度可达11 300 nM，脑脊液浓度可达120 nM，该浓度在厄洛替尼的IC50值之上。
试验设计：试验采用d1-2脉冲剂量爬坡递增式给药方式
Number treated
DLT
Dose level 1: 600mg pulse
3
None
Dose level 2: 750mg pulse
3
None
Dose level 3: 900mg pulse
3
None
Dose level 4: 1050mg pulse
6
1 (grade 3 ALT/AST)
Dose level 5: 1200mg pulse
6 (+10 in expansion)
None
Dose level 6: 1350mg pulse
3
2 (grade 2 rash, grade 3 mucositis)
I期纳入34例EGFR突变患者，4例退出（3例由于不良反应），最后24例患者达到完全缓解，1例达到部分缓解，总体ORR是74%。所有的患者都出现肿瘤体积的缩小（见图一）。中位PFS是9.9个月（5.8-15.4个月）。
图1：
32%的患者入组时具有脑转移，其中6例未进行任何脑转移治疗的患者入组后都出现了肿瘤的消退（图2）。没有患者在治疗期间出现中枢神经系统的进展。
图2：治疗前后病灶缩小明显
毒副反应方面，没有患者出现4级的不良反应及由于不良反应出现死亡。最主要的药物相关AE（≥25%）包括皮疹、腹泻、恶心、疲乏、黏膜炎、呕吐、胆红素增高及皮疹。6例患者因毒副反应退出，1例出现高胆红素、1例出现可疑性肺炎、腹泻、转氨酶及黏膜炎。具体如下：
当然，在肺癌脑转移药物治疗方面，也有很多其他的进展令人期待，奥希替尼（AZD9291）脑转移有效率高于传统一代TKI（FLUAR研究），另一个专门针对脑转移的药物AZD3759也将有望2018正式上市。相信肺癌患者将充分得益。
参考：
Phase 1 study of twice weekly pulse dose and daily low-dose erlotinib as initial treatment for patients with EGFR-mutant lung cancers
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