作者：裴磊，许晶晶，张敏鸣，浙江大学医学院附属第二医院放射科
钆对比剂是临床广泛用于磁共振成像检查的一种对比剂，在神经系统疾病的诊断和随访观察中尤为常用。采用钆对比剂增强后，MRI检查不仅可以提高疾病诊断的准确性，还可以提供更多功能相关的信息。自1988年钆对比剂被广泛应用于临床MRI检查以来，钆对比剂一直被认为具有良好的安全性。然而，在2006年，Grobner和Marckmann的研究发现在肾功能严重受损的患者中，钆对比剂的使用与肾源性系统性纤维化（NSF）的发生具有相关性。
2014年，Errante等进一步发现在肾功能正常的患者中，多次静脉注射钆对比剂后，脑内会出现齿状核T1信号逐渐增高现象。这些发现提示多次应用钆对比剂可能在体内沉积，对人体可能存在一定的毒害作用。研究者们对其多次应用的安全性提出了质疑。本文对钆对比剂脑内沉积的相关问题做一综述，以提高对钆对比剂安全问题的重新认识，并指导临床的合理应用。
1.钆对比剂的相关知识
1.1钆对比剂的分型
钆对比剂根据结构可分为两个不同的类别:线性类或配体内含Gd3+离子的大环类。根据其电荷可进一步分类，即离子型或非离子型。不同的钆对比剂具有不同的稳定性，即保留有毒Gd3+离子在复合体中的不同倾向。一般来说，大环类对比剂比线性对比剂更稳定。目前临床应用的钆对比剂主要有钆喷酸葡胺（线性离子型），钆双胺（线性非离子型），钆贝葡胺（线性离子型），钆特酸葡甲胺（大环离子型），钆布醇（大环非离子型），和钆特醇（大环非离子型）。
1.2钆对比剂的作用机制与毒性
钆对比剂作用机理是7个不成对钆电子的高磁矩之间发生的短程偶极相互作用。在分子水平上，钆的强顺磁性改变附近质子弛豫，导致T1、T2和T2*弛豫时间缩短。虽然T1和T2弛豫时间都受钆对比剂影响，但T1弛豫时间受影响更明显，因此，我们通常在T1WI可以观察到组织信号的增强改变。几乎所有的钆对比剂都是亲水性的，不与蛋白质或受体结合。游离的钆元素对人体是有毒的，可以取代生物体内很多肽链和生物酶上的钙离子，从而抑制它们的功能，因此游离的钆离子不能单独做对比剂。
为了降低其毒性，将游离钆离子与螯合剂（如二乙基三胺五乙酸（DTPA））反应形成稳定的螯合物，这些螯合物在人体内不易解离，毒性降低，也很容易安全地排出体外。大部分钆对比剂都是通过肾脏排出体外，它们以非代谢变化的形式由肾小球被动地滤过排出，只有钆贝葡胺不同于常规对比剂，一小部分（约3%～5%）的钆贝葡胺可由正常肝细胞代谢并分泌到胆道系统。尽管绝大部分的钆对比剂可以从体内被清除，但仍有微量的钆可以长期停留在体内。钆毒性作用主要由复合物的稳定性决定，为了避免任何解络作用，高稳定性是很有必要的，而大环类钆对比剂具有较高的稳定性。
2.钆对比剂在脑内沉积的相关研究
2.1钆对比剂在脑内沉积的发现
2015年7月，美国食品药物管理局（FDA）称，有证据表明，一些接受过4次或更多次MRI增强检查的患者，他们在最后一次检查完毕之后的很长一段时间内，脑内发现有钆对比剂沉积。在过去的2年间，多个独立的研究小组已经发现，采用钆对比剂增强的MRI检查的患者中，齿状核和苍白球会出现T1WI高信号，提示有钆对比剂的沉积。Kanda学者等采用信号强度（SI）比（齿状核SI/中央桥脑SI，或苍白球SI/丘脑SI）来描述和评估齿状核和苍白球的钆沉积。在该项研究中，研究人员回顾性分析了患者的头颅MRI的T1WI图像，测量每个感兴趣区核团的平均信号强度并计算对应区域的信号强度（SI）比，发现钆对比剂的使用与齿状核和苍白球区域的高信号之间具有相关性，但仍缺乏钆沉积的直接证据。
2.2钆对比剂在脑内沉积的证据
2015年，McDonald及Kanda等使用电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）对尸体脑组织内的钆含量进行评估，发现生前接受过钆对比剂增强MR检查的患者，尸检脑组织内钆含量为显著高水平，这同时也是脑内钆沉积的直接证据。McDonald等用透射电子显微镜（TEM）和电子探针显微分析进一步确定了钆在脑组织标本内的沉积位置，钆可以沉积在脑内灰质核团，以齿状核和苍白球较为明显。
这些研究表明，在多次MRI增强检查后，脑内可以沉积大量钆，而钆的沉积量取决于行MR增强时摄入的钆对比剂量，这也提示钆能穿越某些完整的血脑屏障沉积在神经组织间质。同时，Robert等人进行了第一个动物研究，研究线性钆对比剂钆双胺在脑组织中的沉积。他们对大鼠注射20个单位钆对比剂，每周1次，共进行5周，5周之后定期行MRI检查。10周后处死大鼠，通过ICP-MS分析在血浆和脑组织中的钆含量。他们研究发现，注射8单位钆对比剂后就可以定性地探测到小脑齿状核信号比增加，注射12单位后就可以定量检测这些信号，并且停用钆对比剂5周后仍能探测到信号比增高。这项研究证实小脑齿状核T1WI高信号和钆双胺在小脑的浓聚有一定关系。
2.3钆对比剂的药物结构分型影响在脑内沉积
Ramalho等人评价了线性离子型钆对比剂（钆贝葡胺）和线性非离子型钆对比剂（钆双胺）之间的区别，他们发现线性非离子型钆对比剂比线性离子型钆对比剂在脑内沉积更明显。Jost等人评估了线性和大环类钆对比剂在小脑核团和苍白球的沉积，他们发现，注射线性钆对比剂可以导致小脑齿状核钆沉积增加，而苍白球区域沉积不明显。大环类钆对比剂相对于线性钆对比剂具有更高的热力学和动力学稳定性。Radbruch和Cao等人使用大环类钆对比剂（如钆特醇，钆特酸葡甲胺，钆布醇）与使用线性钆对比剂（如钆喷酸葡胺，钆双胺）同等剂量注射，结果发现大环类对比剂在人类脑组织中没有钆沉积的证据。
为了了解不同结构的钆对比剂在体内的稳定性，Frenzel等人在37℃的人血清中分析了钆对比剂的解离情况，证实钆离子可以从线性钆对比剂中释放出来，经过15天后再次观察发现线性钆对比剂的钆离子释放率明显高于大环类钆对比剂。此研究表明，钆对比剂的化学结构影响其在体内的代谢，非离子线性对比剂可以在体内快速释放，如钆双胺和钆弗塞胺，所以其风险性更高，相反大环类钆对比剂更耐解离，钆离子更不容易被释放，所以被认为更具稳定性。根据钆对比剂的药物结构，钆对比剂脑内沉积可以分类为:低风险（大环类钆对比剂），中风险（离子线性钆对比剂），和高风险（非离子线性钆对比剂）。
3.脑内钆沉积的临床意义
以往认为重复性使用钆对比剂对人体是安全的，但目前很多证据已表明钆对比剂的重复使用会造成脑内重要神经核团的钆沉积。尽管这种沉积现象是否会影响人的神经精神功能还不确定，2015年7月美国食品和药物管理局建议，临床医生应仔细评估应用钆对比剂的必要性，对那些可以给临床提供更多信息、具有重大临床意义的患者可以使用钆对比剂。因此，临床和放射科医生应开始重视钆对比剂使用次数，应合理筛选适合的患者进行磁共振增强检查，也不能盲目给患者增加不必要的磁共振增强检查。齿状核和苍白球是脑内重要的神经环路节点，与运动和感觉功能关系密切。
这些区域钆对比剂的大量沉积，可能会导致神经纤维传导减慢，进一步影响相应的运动和感觉功能。未来研究可以针对齿状核和苍白球钆对比剂沉积量与相应神经功能之间关系进行深入探索。此外，认识到齿状核和苍白球T1WI图像高信号也可以帮助临床与其它疾病的鉴别，如多发性硬化，甲状旁腺功能减退症，Fahr病等。4结论钆对比剂的多次注射会出现钆在脑内沉积的现象，主要位于深部核团，包括齿状核和苍白球。钆对比剂脑内沉积的研究还处于探索阶段，尚有很多问题没有回答。在未来的研究中需要进一步探明钆对比剂脑内沉积的机制、影响因素，及其对神经精神功能所产生的可能影响。
来源：裴磊,许晶晶,张敏鸣.钆对比剂脑内沉积的相关研究及进展[J].医学影像学杂志,2018(04):689-691.
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