血液病综合诊断学术交流
整理：李 婷 丽水市人民医院
审校：陈宏伟 秦皇岛市第一医院
病史摘要：
患者，女，14岁，以“周身瘀斑5月余，乏力1周余，发热1天”入院。现病史描述：患者5月余前开始无明显诱因出现躯干红色皮疹，偶有瘙痒，进行性加重，波及颜面部，遂至当地医院就诊。2016.9.16血常规示WBC 6.28×109/L，LYM 62.6%，HGB 132g/L，PLT 221×109/L，完善凝血功能、抗核抗体及抗核抗体谱等检查均无异常，考虑“过敏性皮炎”，予甲泼尼龙4mg tid 口服治疗，皮疹有减少，但激素减量后皮疹反复、加重。2016.12.17复查血常规示WBC 5.73×109/L，LYM 72.9%，HGB 122g/L，PLT 172×109/L，风湿免疫相关检查未见异常，继续口服甲泼尼龙治疗，剂量逐渐减至4mg qd，皮疹增多、融合成斑片状，并颜色逐渐转为紫色，2017.2.3停用甲泼尼龙。2017.2.8至北京协和医院就诊，血常规示WBC 8.9×109/L，LYM 64.9%，HGB 103g/L，PLT 40×109/L，外周血分类见20%原始细胞，建议行骨穿检查，患者未行检查。1周余前患者无明显诱因出现乏力，活动后加重，无明显心慌、无头晕，无黑朦。昨晚受凉后出现低热，体温最高达37.8℃，无咳嗽、咳痰，无咽痛，今早至我院门诊就诊，血常规示WBC 13.72×109/L，HGB 80g/L，PLT 21×109/L，外周血分类见22%幼稚细胞，遂为求进一步诊治收住入院。患者自发病以来，体重较前增加，具体无测，胃纳、睡眠、精神可，大小便正常。
相关实验室检查：
血常规：
入院后查血常规示WBC 9.05×109/L， RBC 2.23×1012/L，HGB 76g/L，PLT 37×109/L，RET 1.67%，LYM 46.4%，HCT 23%，MCV 103.1 fL，MCH 34.1pg，MCHC 330g/L。
免疫功能：
免疫球蛋白IgG 6.45g/L （参考范围7.51-15.6），免疫球蛋白IgA 0.72g/L （参考范围0.82-4.53）免疫球蛋白IgM 0.56g/L（参考范围0.46-3.04），补体C3 0.85g/L （参考范围0.79-1.52），补体C4 0.194g/L （参考范围0.16-0.38），C反应蛋白6.14mg/L（参考范围0-8.0），类风湿因子（RF）20IU/ml（参考范围0-20.00），抗链球菌溶血O(ASO)96.1 IU/ml，（参考范围0-116）
大生化：
总蛋白TP：57.5 g/L（参考范围66-83），白蛋白ALB: 41.4g/L（参考范围35-52），球蛋白GLB：16.1 g/L（参考范围20-35），白蛋白/球蛋白A/G：2.57（参考范围1-2.5），丙氨酸氨基转移酶ALT：13.4U/L（参考范围0-35），天冬氨酸氨基转移酶AST：42.5 U/L（参考范围0-35），AST/ALT3.17（参考范围0-1.5），谷氨酰转肽酶GGT：28.6 U/L（参考范围0-38），总胆红素TBIL：24.9μmol/L（参考范围5-21），直接胆红素DBIL：6.4μmol/L（参考范围0-3.4），间接胆红素IBIL：18.5μmol/L（参考范围0-13.6），尿素Urea：3.19μmol/L（参考范围2.8-7.2），肌酐Cr:56.2μmol/L（参考范围49-90）,尿酸UA：429.6μmol/L（参考范围155-357），葡萄糖Glu:3.87mmol/L（参考范围3.9-6.1），乳酸脱氢酶LDH：336U/L（参考范围0-248），肌酸激酶CK：50U/L（参考范围0-145），钾K：3.85 mmol/L（参考范围3.5-5.1），钠Na：143.3 mmol/L（参考范围136-146），氯Cl：104.1 mmol/L（参考范围101-109），钙Ca：2.26 mmol/L（参考范围2.20-2.70），无机磷P：0.97mmol/L（参考范围1.29-2.26）。
相关病毒系列：
EB病毒抗体（EB-Ab）、成人T淋巴细胞白血病病毒抗体（HTLV-Ab）、巨细胞病毒抗体IgM（CMVAb-IgM）、单纯疱疹病毒ⅠⅡ型抗体IgM和IgG均阴性；巨细胞病毒抗体IgG（CMVAb-IgG）阳性。
肝胆脾胰彩色多普勒：
描述：肝脏：上界第5肋间，肋下2.4cm，右叶最大斜径约15.4cm，门静脉1.0cm；脾脏：长约19.2cm，厚5.3cm，脾门部脾静脉0.7cm，肋下6.7cm×2.9cm；胆囊：长5.8cm，宽2.4cm， 壁厚0.4cm；胰腺：胰头1.5cm，胰体1.2cm，胰尾欠清（气体遮挡），主胰管（-）。肝脏体积增大，表面平滑，肝实质回声稍粗强，分布尚均匀，管状结构清晰。肝内未见异常血流信号。胆囊位置正常，壁厚欠光整，腔内未见明显异常回声；肝外胆管未见明显扩张。诊断：肝大，胆囊壁厚，脾中度大，胰腺未见明显异常。
胸部CT平扫：
描述：两肺间质纹理增多，两肺门影不大。两侧腋下、心膈角区、纵膈内多发小淋巴结。心脏无增大。两侧胸膜增厚。肝脏、脾脏增大。两侧乳腺后可见小结节影。
诊断：1、两肺间质纹理增多；2、两侧腋下、心膈角区、纵膈内多发小淋巴结；3、两侧胸膜增厚；4.肝脏、脾脏增大；5.两侧乳腺后小结节影，请结合临床。
细胞形态学：骨髓原始细胞91%，外周血原始细胞79.0%。该类细胞中等大小，圆形或椭圆形；核圆形、椭圆形或不规则形，染色质细致，核仁隐显不一；胞浆量中等，灰蓝色，无颗粒（见图1-10）；
外周血涂片瑞氏染色：
骨髓涂片瑞氏染色：
细胞化学染色：骨髓涂片MPO、CE和PAS染色：
白血病相关基因检测：
流式细胞学结果：流式结果：异常细胞群约占有核细胞的41.3%。强表达CD123；表达CD117，HLA-DR，CD38，CD56；部分表达；CD36，TdT，CD303，CD304，弱表达CD7，不表达CD34，CD33，CD13，CD9，CD15，CD4，CD64，MPO,CD79a，cCD3，CD1c,CD41,TCL-1。结论：异常细胞表型如上，BPDCN？请结合临床及病理学检查
精彩点评：
蒋显勇-北京协和医院：国外有人分析了这种病例的特点：有皮肤损害，细胞膜下呈珍珠项链样空泡改变，这是BPDCN的典型表现。还有个特点是胞浆灰蓝色，国外描述的是嗜碱性不均匀。
陈宏伟-秦皇岛市第一医院：BPDCN常见形态单一的瘤细胞弥漫性浸润。瘤细胞中等大小，核不规则，染色质细腻，有一个或多个小核仁。胞质少，灰蓝色，无颗粒。瘤细胞靠近细胞膜可有小的空泡和伪足。MPO和NAE均为阴性，PAS红色颗粒状阳性。(摘自陈宏伟、陈雪艳、李婷主编的新书《血液病形态学诊断精选病例解析》P271）。
沈玉雷-美国威廉博蒙特医学院：Importantly, expression of plasmacytoid dendritic cell lineage markers CD303/BDCA-2, CD2AP, and TCL1, in addition to CD4，CD56，CD123，TCL-1很有特点。
宋改芳-郑州大学第二附属医院：近胞膜处小空泡，伪足，胞浆灰蓝色不均匀形态特点很典型。
小结：
BPDCN临床显著标志是以侵犯皮肤为主，同时扩展至骨髓及外周血。本文讨论的这例BPDCN也正是以皮疹为初发表现，结合细胞形态学、病理免疫组化、临床表现等综合分析，诊断为BPDCN。蒋显勇老师总结的BPDCN形态学特点：胞浆灰蓝不均匀，细胞膜下呈珍珠项链样空泡改变。
病例聚焦：
一、诊断：
母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm，BPDCN）
二、诊断分析：
1、一般临床特点：
母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）是一种没有种族及民族差异的罕见的血液系统恶性肿瘤，其所占比例不到急性白血病的1%。以未成熟浆细胞样树突细胞（PDC）克隆性增生为特征。大多数患者为老年人，诊断时平均年龄57.5岁；一般女性患者比男性患者年龄要小，男性多于女性。罕见的儿童病例已有报道。全身性播散及生存期短是其特征。临床显著标志是以侵犯皮肤为主，随后或同时扩展至骨髓及外周血。但并不是所有的肿瘤患者病变均累及皮肤。相对于累及皮肤病变的肿瘤患者，未累及皮肤的患者中位存活时间变短、贫血程度更严重且外周血白细胞数量增多。肿瘤细胞免疫表型对BPDCN的诊断起重要作用，肿瘤细胞通常共表达CD4和CD56，同时表达浆细胞样树突细胞标志物CD303、CD123、TCL1、CD2AP、BCL11a，不表达淋巴系、NK系及髓系标志物。
2、形态学：
常见形态单一的瘤细胞弥漫性浸润。瘤细胞中等大小，核不规则，染色质细腻，有一个或多个小核仁。胞质少，灰蓝色，无颗粒。瘤细胞靠近细胞膜可有小的空泡和伪足。MPO和NAE均为阴性，PAS红色颗粒状阳性。
3、免疫表型：
在流式细胞术中同时表达CD4、CD45RA、CD56和CD123，被认为是该肿瘤的特异性表型。缺乏系相关抗原。T细胞系相关抗原阴性，B细胞、NK细胞和粒-单核细胞抗原阴性。
4、分子遗传学检测 ：
急性白血病相关基因均为阴性。
三、鉴别诊断：
绝大多数BPDCN病例的初次诊断是通过皮肤活检。
因此，鉴别诊断包括原发于皮肤的未成熟造血细胞肿瘤浸润、某些主要累及皮肤的成熟性T/NK细胞淋巴瘤及一些原发或转移的未分化肿瘤（如Merkel细胞神经内分泌癌）。原始粒细胞（CD13、MPO）、单核母细胞（CD14、溶菌酶）以及B淋巴细胞和T淋巴母细胞（CD19、PAX5、CD3）标志物的表达可以排除BPDCN。虽然CD4+CD56+表型可在AML病例中观察到，特别是具有单核细胞分化的AML中。具有不成熟形态和很少嗜酸性粒细胞的Langerhans细胞组织细胞增生症的病例也需要应用适当的标志物（S-100、CD1a、langerin）进行排除。BPDCN必须与其他PDC肿瘤样病变相鉴别，其中大部分病例是CMML，表现为在增大的淋巴结或结外肿块中伴有大量成熟的PDC发育。
皮肤的T细胞或NK/T细胞淋巴瘤表达CD4或CD56，或两者都表达，包括结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤及原发性皮肤T细胞淋巴瘤-非特指。所有这些肿瘤均不具有母细胞形态，而是由多形性细胞组成并可能具有坏死和嗜血管的特点。这些特征加上T细胞标志物（CD3、LAT、ZAP-70）、细胞毒分子（TIA-1、穿孔素）和EBV（鼻型NK/T细胞淋巴瘤）的表达，毫无疑问地排除BPDCN。罕见的儿童病例已有报道，必须与淋巴母细胞性恶性肿瘤相鉴别。
注意：1、没有单一形态学特征能完全区别BPDCN；2、在任何由单一的中等大小未成熟细胞组成的浸润，尤其是累及皮肤或淋巴结的，都要考虑到BPDCN；3、CD4和CD56强阳性表达提示BPDCN诊断，但不能作为唯一的诊断标志物；而且二者也可能呈阴性。4、BPDCN特异性标志物（如CD303、CD123、TCL1、CD2AP、BCL11a）对确定诊断非常有用。
病例提供者：
许议丹，主管技师，本科学历，学士学位，就职于中国医学科学院血液病医院（血液学研究所），承担由中国医学科学院血液病医院举办的一年两期的“血细胞形态班”细胞化学部分的授课及辅导工作。每年培养全国各地进修人员约40余人。
科研及成果：参与编写《疑难血液病学》、《白血病临床治疗学》、《血液病形态学诊断精选病例解析》等专业书籍，并在核心期刊发表医学论文十余篇。负责录制中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）的细胞化学教学宣传片。连续多年参与授课国家级继续教育项目《全国现代血液病实验诊断技术学习班之细胞形态学研修班》。
主要研究方向：对细胞化学和免疫细胞化学鉴别诊断白血病和各类贫血疾病有着深入的研究，擅长细胞化学、骨髓形态学及免疫细胞化学等综合诊断及临床应用。
社会任职：中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）病理中心细胞化学室负责人；美博邦血液病诊断论坛特邀专家、细胞形态讨论版版主。
（责任编辑 张辉 河南宏力医院）
18
may,2017
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