★冲锋献阵★
摘要
抗血小板药物能够减少因斑块破裂与侵蚀造成的动脉血栓形成，预防支架内血栓形成，并用于预防和治疗心肌梗塞和缺血性卒中。其中一些抗血小板药物也有助于治疗如血栓性血小板减少性紫癜等罕见病。本文旨在介绍干扰血管性血友病因子（VWF）与糖蛋白（GP）Ib之间的相互作用，直接针对GPVI、GPIIb / IIIa（整合蛋白IIb 3）、凝血酶受体PAR-1和ADP受体P2Y12等靶点的抗血小板药物的现状与展望。人们对于在不久的将来选择性抑制动脉血栓形成且不干扰正常止血功能的新型抗血小板药物面世抱有很高期望。
引言
抗血小板药物能够减少因斑块破裂和侵蚀造成的动脉血栓形成，预防支架内血栓形成，并用于预防和治疗心肌梗塞（MI）和缺血性卒中。然而，由于标准的抗血小板药物如阿司匹林和P2Y12拮抗剂目前临床应用疗效较为有限，其中导致患者出血风险，包括致命性出血是该种药物最主要的限制因素。因此，临床上亟需改善抗血小板药物的治疗效果。
本文旨在阐述以血小板受体为靶点的抗血小板药物，并讨论其未来的发展。以便大家能够对血小板粘附受体（糖蛋白Ibα、糖蛋白VI、整合素α2β1和糖蛋白IIb / IIIa）、G蛋白偶联受体（PAR-1，P2Y12）及其信号通路作为治疗靶点更准确和深入的理解。
抗血小板药物不仅可以抑制动脉粥样硬化斑块破裂和侵蚀后的动脉血栓形成，而且基于动物实验研究，它们也可阻碍动脉粥样硬化的发生和发展：血小板通过与活化的单核细胞、嗜中性粒细胞和内皮细胞相互作用，且通过分泌趋化因子和生长因子等不同机制促进由于炎症形成和细胞增殖而导致的斑块生长。然而，关于抗血小板药物抑制动脉粥样硬化的临床研究结果却存在争议。
血友病因子和糖蛋白Ib
血小板粘附的初始步骤是由内皮细胞上表达的血友病因子（VWF）与血小板特异糖蛋白（GP）Ibα相互作用或与内皮损伤部位的胶原结合介导而成。GPIbα仅在血小板上表达（约15,000个分子/血小板）。 VWF（单体分子量250kDa）作为多聚体存在于循环血液中（分子量范围为500kDa至20,000kDa）。VWF单体的特定位点可以与内皮下胶原（A3和A1结构域）、血小板GPIbα（A1结构域）、GPIIb /IIIa（C1结构域）和因子VIII（D'，D3结构域）相结合，后者在血小板活化与凝血过程中起作用（图1）。VWF变异体的小鼠实验研究表明，VWF-GPIbα相互作用对于在血液流动条件下血栓形成的起始过程至关重要，而VWF-胶原或VWF-GPIIb / IIIa相互作用主要有助于血栓生长过程。人体血液实验结果也显示VWF-GPIbα有助于高速流动条件下的血小板粘附功能。
另有研究表明，VWF与GPIbα稳定结合需要经历构象变化。VWF A1结构域与GPIbα结合被其他VWF结构域屏蔽，并且通过暴露于拉伸胶原纤维上的分子的高剪切力或通过VWF固定而被覆盖。另一项研究表明，VWF与GPIbα稳定结合取决于VWF与GPIIb/ IIIa的结合。由GPIbα介导的初始瞬时相互作用可能导致血小板激活和GP IIb / IIIa支持的与VWF不可逆结合。抗生素瑞斯托霉素和博西汀也能够在静态条件下诱导VWF与GPIbα的稳定结合，这是用于VWF血小板活化测定和血管性血友病诊断的一个特征。大约15,000-25,000分子的GPIbα仅存在于单个血小板上。GPIbα的表达数在血小板活化时降低。
GPIbα与VWF的结合具有快速开启和关闭速率的特征，除非瑞斯托霉素或博西汀等任一分子发生特异突变，这一特征将即刻消失。由于难以获得与VWF结合的天然GPIbα的稳定复合物，因此人类VWF与GPIbα野生型结合的快速开启和关闭特性阻止了结合复合物的三维结构。仅从表达重组GPIbα结构的仓鼠卵巢细胞中获得与GPIbα结合的VWF晶体结构。最新进展表明已预测到与VWF特异位点结合的GPIbα动态三维结构。这种新技术的应用将促进抗血小板药物的开发。
与GPIIb / IIIa相反，GPIbα与VWF稳定结合不依赖血小板的活化。GPIbα与VWF瞬时结合导致血小板沿着受损或暴露的动脉内膜滚动，从而使其他血小板受体（整联蛋白α2β1、GPVI、整合素α5β1、α6β1、αvβ3和GPIIb / IIIa）与其内皮下基质（胶原、纤连蛋白、层粘连蛋白、玻连蛋白和纤维蛋白原）分别介导血小板活化和粘连。高剪切速率（> 1000 / s）的血流对GPIbα-VWF相互作用极其重要。在更高的剪切速率条件下（> 10,000 / s），这种相互作用可能是血小板聚集的唯一原因。除了与GPIbα的接合之外，VWF能够与含有C1结构域的RGD结合到GPIIb / IIIa（整联蛋白αIIbβ3），因此VWF可参与血小板凝聚并可作为血小板桥连剂。值得注意的是，不含RGD的肽的阿昔单抗，在剪切作用下抑制VWF诱导血小板活化，这可能是由于阿昔单抗不与含RGD的肽共享的αvβ3整联蛋白共同抑制。
缺少VWF或GPIbα的患者会出现严重的出血性疾病（von Willebrand disease，Bernard-Soulier综合征），因此VWF-GPIbα相互作用位点也许会作为抗栓靶标。 Bernard-Soulier综合征是血小板缺乏GPIb / IX复合物的罕见疾病。通常患者出现不同程度的粘膜出血。当动脉和微循环存在高剪切力时，由于VWF-GPIbα相互作用，可能会降低动脉血栓形成的风险，且不会导致严重的出血并发症。事实上，在动物模型中，抗VWF和抗GPIbα抗体能够有效抑制冠状动脉和脑动脉血栓形成，且不会引起过度出血。值得注意的是，人源化抗GPIbα抗体h6B4-Fab能够抑制血小板血栓形成，导致狭窄的股动脉循环流量减少，毒素效应明显。未来这个方法将应用于临床治疗急性冠状动脉综合征或心肌梗死的患者。
VWF和GPIbα的拮抗剂也被应用于治疗血栓性血小板减少性紫癜（TTP）的患者，这是一种罕见但能致命的疾病。血栓性血小板减少性紫癜是由VWF剪切蛋白酶（ADAMTS-13）功能障碍引起，导致循环系统中多聚体VWF与GPIbα的高亲和力增加。在TTP患者中，由于VWF与GPIbα结合力增加导致血小板减少，因此全身微循环中诱导形成微血栓。目前，TTP治疗标准是以ADAMTS-13为来源的血浆交换。此外，能够抑制GPIbα与vWF结合能力的药物也是有效的。
几种抗VWF或GPIbα抑制剂正在研究中（图1）：
·高危皮下冠状动脉介入治疗（PCI）患者（不稳定型心绞痛患者，NSTEMI患者和稳定型心绞痛相关高风险患者）已经测试了人源化抗VWF二价纳米抗体卡培他滨Caplacizumab（ALX-0081）具有有良好效果。卡培他滨的效果也已经在获得性TTP患者III期临床研究中得到验证。类似的，卡培他滨的III期临床试验正在进行，目的在于证明微血管血栓形成患者（HERCULES）中血小板计数的快速恢复。
·抗VWF适体的ARC1779正在进行的II期临床试验评估了其治疗TTP和vonWille疾病的效果。结果显示这种药物能够有效预防动脉血栓性疾病。ARC1779可有效降低TTP患者的VWF活性和增加血小板计数。针对冠状动脉疾病患者，ARC1779还有效减少因离体灌注血管，损伤动脉造成的血小板粘附。第二代抗VWF适体ARC15105正在进行临床前试验。
·一种新型的GPIbα拮抗剂衍生物，阿非巴肽，可用于诱导VWF受体结合位点以及凝血酶，可在小鼠体内降低血小板血栓形成，而不延长尾部出血时间，保护小鼠免受急性实验性缺血导致的中风和再灌注损伤，且不引起颅内出血。阿非巴肽在非ST段心肌梗死（NSTEMI）患者中的安全性和有效性的Ib期和IIa期临床试验已于2015年完成。抑制VWF-GPIb相互作用的其他药物也正在进行临床前期试验。
然而，到目前为止，没有一种药物可用于常规临床实践。
图1：临床已经使用的血小板受体和拮抗剂（黑字体）和正在研究中（灰色字体）
protein IX：蛋白IX，i.v：静脉内，IP3：肌醇三磷酸盐，p.o：peros，PI3K：磷酸肌醇-3-激酶，AC：腺苷酸环化酶，ADP：腺苷二磷酸，cAMP：环腺苷酸C，PLC：磷脂酶C，RGD：Arg-Gly-Asp，Rho：Rho家族的GTP酶，正磷酸单酯，DAG：二酰基甘油，GPIb：糖蛋白Ib，Src，Lyn，Fyn：Src家族酪氨酸激酶，Syk：酪氨酸激酶，GPV：糖蛋白V，GPVI：糖蛋白VI。
糖蛋白VI
糖蛋白VI（GPVI）是动脉粥样硬化血栓形成中必需的血小板胶原受体，而对正常止血只有很小或没有影响。抗GPVI抗体在小鼠、大鼠、兔和非人灵长类动物中仅引起轻度出血倾向。然而，在一些具有抗GPVI自身抗体的患者中，可观察到出血现象，这可能是伴随GPVI缺陷和血小板减少症而造成的。事实上，将抗GPVI抗体JAQ1注入小鼠诱导出血时间，将引起GPVI缺陷和瞬时血小板减少症患者大量出血。
重要的是，临床研究所示，GPVI靶向治疗可优先于斑块破裂和侵蚀后的血小板活化，至少部分由其它血小板胶原受体，如整合素α2β1补偿。 GPVI靶向治疗具有高血小板特异性，不会影响其它细胞产生的副作用，因为受体仅在血小板和巨核细胞上表达。因此，GPVI已经成为有吸引力的抗血栓治疗靶点。有意思的是，VWF和VWF /GPIbα介导的Syk磷酸化的血小板粘附在GPVI缺陷患者和抗GPVI抗体中被抑制，这表明GPVI在vWF-GPIb触发信号和稳定的血小板血栓形成中可能发生关键作用，其作用机制可能是由于GPVI /FcRγ和GPIb / IX受体复合物间发挥相互作用。
研究显示，除胶原纤维外，GPVI已结合纤维连接蛋白、玻连蛋白、层粘连蛋白和纤维蛋白。与动脉粥样硬化斑块（层粘连蛋白、纤连蛋白、玻连蛋白）中相关蛋白的结合也可以解释抗GPVI抗体可以抑制动脉粥样硬化斑块诱导的血小板活化。
GPVI-胶原蛋白相互作用可以通过使用GPVI模拟物（如重组二聚体GPVI-Fc融合蛋白）或通过功能阻断试剂如针对血小板GPVI的抗体（见图1）在胶原上发现特异性结合位点来抑制。而抗GPVI抗体是系统性血小板抑制剂，GPVI-Fc预期在斑块破裂和侵蚀部位的局部起作用，而循环系统中的血小板保持不变。
在健康志愿者中进行的临床研究表明，单次静脉注射GPVI-Fc（Revacept）可在注射后7天内有效抑制胶原诱导的血小板聚集。 GPVI-Fc目前在II期临床试验中用于治疗急性缺血性卒中、症状性颈动脉动脉狭窄和短暂性脑缺血发作（TIA）。由于GPVI-Fc体外人动脉粥样硬化斑块诱导的血小板血栓形成的抑制作用随着动脉剪切速率的增加而增加，因此GPVI-Fc可在狭窄的病变处表现出局部增强的抗血栓形成特征。
目前，已开发出许多抗GPVI抗体，如人单结构域抗体（BLO8-1）和人源化单链可变片段（衍生自单克隆9012的scFv），作为阻断抗体，进入临床试验。抑制循环系统中所有血小板的抗GPVI抗体可能比GPVI-Fc更不安全。实际上，抗GPVI治疗可伴随阿司匹林治疗的止血，而GPVI-Fc不能延长小鼠尾部出血时间，因此不能与各种抗血小板药物联合。另一方面，GPVI抑制和抗体介导的循环血小板脱落而消耗的GPVI已被证明在血栓形成和血栓炎症性疾病（如中风）的实验模型中，没有明显的止血功能，因此是极其有益的。
应用GPVI-Fc并不能延长人类、小鼠和兔子的出血时间。因此，GPVI-Fc在临床试验中可作为阿司匹林的三重抗血小板治疗和最近提出的用于预防MI的P2Y12标记进行测试。未来，由于可行性和有效性，GPVI-Fc可被应用于皮下注射治疗。实际上，一周一次或两次皮下注射Etanercept（Enbrel；TNF受体结构域的二聚体融合蛋白）已应用于临床治疗风湿性疾病。
最新研究表明，通过将GPVI-Fc与抗Fc抗体交联可显着改善GPVI-Fc抗血栓形成的效果。交联的GPVI-Fc与抗GPVI抗体一样可有效抑制胶原和人斑块诱导的血小板聚集。
尽管GPVI可预防动脉血栓形成，但目前尚无药物应用于临床实践。
糖蛋白IIb / IIIa抑制剂
糖蛋白（GP）IIb / IIIa（整联蛋白αIIbβ3，CD41 / CD61）是抗血小板治疗最有意义的靶点，既提供了前所未有的临床和商业价值，也是药物开发中最大的失败和商业损失之一。
GPIIb / IIIa作为药物靶点的优点是：1）GPIIb / IIIa是介导纤维蛋白原/纤维蛋白结合的中枢受体，从而交联血小板并介导血小板聚集，最终形成血栓。该受体阻断剂可有效抑制血小板聚集和凝块形成。 2）受体仅在血小板和巨核细胞上表达，从而避免脱靶作用。 3）GPIIb / IIIa在血小板活化时发生构象变化，特异性阻断活化的血小板，保留完整的血液淤滞。
然而，作为药物靶点的GPIIb / IIIa也在药物开发中存在问题：1）GPIIb / IIIa富集，每个血小板具有6万至8万个受体。因此，实现所有循环血小板上的受体完全阻断是一个挑战，其需要高剂量药物（如每个患者20至30mg的阿昔单抗抗体片段），并且通常仅受体的部分阻断。2）配体模拟是目前临床使用的所有GPIIb / IIIa阻滞剂的基础，以及所有在临床试验中测试并最终被放弃的药物。然而，配体模拟阻断剂与GPIIb / IIIa的结合可能诱导纤维结合（启动）受体的构象变化。此外，这种构象变化导致外部信号传导（整联蛋白是细胞膜传感器，信号配体与细胞接合），从而引起血小板激活。3）根据其激活状态阻断GPIIb / IIIa干扰止血，从而导致出血，如Glanzmann血栓形成的出血表型，与GPIIb / IIIa的表达或功能降低有关的遗传性病症。导致出血风险增加，特别是罕见事件如肺出血，在接受GPIIb / IIIa阻滞剂和纤维蛋白溶解疗法组合的患者中尤为明显。
目前，三种GPIIb / IIIa抑制剂在大多数国家被批准用于临床实践（图1）。1994年第一个被FDA批准并广泛用于患者的是重组单克隆抗体阿昔单抗（ReoPro®）。一种二级抑制剂埃替非巴肽（Integrilin）于1998年获得批准，其基于从蛇毒（Lys-Gly-Asp（KGD））序列获得的解聚酶，巴布林蛋白酶。相比之下，第三种批准的抑制剂替罗非班（Aggrastat）是一种小分子非肽化合物，其在配体-模拟肽RGD之后建模。与广泛使用的GPIIb/ IIIa阻断剂直接接受批准相比，GPIIb / IIIa的使用在现在相对有限。基于与其活化状态无关的所有循环血小板抑制GPIIb / IIIa的出血并发症和P2Y12受体拮抗剂的可用性（引起较少出血并发症），GPIIb / IIIa的临床作用抑制剂现在仅限于一小组患者，无论是接受PCI治疗还是P2Y12阻滞剂治疗或患有严重病变的高危患者， 均可出现血栓的风险。此外，在一些国家的临床试验显示GPIIb / IIIa抑制剂的阴性结果。在日本，甚至没有GPIIb / IIIa抑制剂可用。
可用的口服GPIIb / IIIa抑制剂是由美国公司开发的，可为数百万患者带来好处。目前完成了五项主要的III期试验（超过42,000名患者），测试了四种不同的化合物。这些研究没有发现比现有治疗（阿司匹林）有显着改善，或者结果显示患者死亡率过高，包括心血管死亡率。这种阴性临床结果终止了口服GPIIb / IIIa抑制剂的发展，许多制药公司遭受重大经济损失。开发出的口服GPIIb/ IIIa抑制剂及其相关的整合素构象变化可与纤维蛋白原结合并活化血小板，这些令人失望的试验结果最好的解释了这类药物的缺点所在。
目前，针对GPIIb / IIIa的三个创新概念，可避免以前的错误正在开发中，并且已经将GPIIb / IIIa的兴趣转化为未来抗血小板治疗的目标：1）基于单链抗体的阻断剂选择性GPIIb / IIIa构象活化或与血栓形成部位抗凝血剂或纤维蛋白溶解药物的富集相结合。在临床前研究中已显示出可有效抑制血栓形成而不影响止血作用。此外，避免引发纤维蛋白原结合或血小板活化，因为它们不结合未活化的GPIIb / IIIa，因此不诱导整联蛋白受体的构象变化。 2）与β3亚基的金属离子结合位点选择性结合并因此抑制纤维蛋白原结合的几个小分子也被证明不会损害GPIIb/ IIIa的构象变化，因此避免引发纤维蛋白原结合。 3）最近描述的有前途的方法特异针对GPIIb / IIIa外部信号，使内向外信号完好无损。这是通过选择性抑制β3亚基的细胞间结构域与Gα13之间的相互作用来实现的，其使用具有ExE基序的肉豆蔻酰化肽这种方法可以防止体内闭塞性血栓形成，但不影响止血。这些极具前景的抑制GPIIb / IIIa方法还需在临床试验中进一步验证。
总体而言，GPIIb / IIIa是抗血小板治疗的极具吸引力的靶标。 GPIIb / IIIa抑制剂已显示了它们的功效，并在药物开发中观察到的问题有助于更好了解GPIIb / IIIa的作用，并且经验教训正在帮助开发抑制GPIIb / IIIa的新方法。
凝血酶和PAR-1拮抗
凝血酶是一种重要的有效的血小板活化剂，在血管损伤或血管壁组织因子的斑块破裂以及活化血小板的促凝血活性后形成。因此，凝血酶受体拮抗剂的发展具有潜在的临床意义。凝血酶主要通过结合血小板表面的蛋白酶激活受体1（PAR-1）和4（PAR-4）介导人血小板活化，但也可结合GPIb上的凝血酶结合位点。尽管PAR-1易被低浓度凝血酶活化，但PAR-4活化需要更高浓度的激动剂。 PAR-1拮抗剂强烈地抑制凝血酶诱导的血小板聚集和分泌。开发沃拉帕沙（SCH530348）和Atopaxar（E-5555）作为口服可用的PAR-1竞争性抑制剂；然而，只有沃拉帕沙被FDA批准（Zontivity®），而由于安全性问题，例如延长QT间期，尽管II期试验有可喜的结果，但抑制剂的临床应用也被停止。
1030名患者的II期试验结果显示，在接受非紧急PCI的患者中，维拉帕塞（SCH 530348）与阿司匹林，氯吡格雷和肝素或比伐卢定联合给药60天导致不良心血管事件减少。高剂量不如低剂量效率高，但出血没有增加。
在117例日本非ST段抬高型急性冠脉综合征患者的II期临床试验中，将标准抗血栓治疗（阿司匹林，噻氯匹定和肝素）加入伏立巴明显降低了PCI中MI的发生率，从42.9％降至16.9％（p = 0.013）。
然而，这些阳性结果没有通过在12,944例患者中进行的TRA-CER试验，这表明在没有ST段升高的急性冠状动脉综合征患者中，将标准治疗（阿司匹林和P2Y12抑制）加入沃拉帕沙，没有显着降低心血管原因死亡，心肌梗死，中风，再住院的再流行局部缺血或急性冠脉综合征，但显着增加了主要出血和颅内的风险出血。由于安全考虑，试验过早终止。
相比之下，在具有MI，缺血性中风和外周动脉疾病（PAD）史的26,449例患者中评估了沃拉帕沙（除了标准治疗）的效果，TRA 2P-TIMI 50试验显示与安慰剂（10.5％）（p <>
目前临床试验正在招募卒中和TIA患者，以评估BMS-986141的安全性和有效性，BMS-986141是与阿司匹林联合用于预防复发性卒中的PAR-4的标准。
总之，尽管出血风险升高，但PAR-1拮抗剂可作为抗血栓形成的有效药物。目前，沃拉帕沙在世界上仅被美国批准。
P2Y12 ADP 受体
P2Y12 ADP受体不仅参与凝血酶和胶原血小板活化的正反馈，而且还在静态条件下介导血液中人斑块诱导的血小板聚集，并参与在高动脉剪切速率下流动斑块触发的VWF依赖性血小板血栓形成。
噻吩并吡啶类抗血小板药已被广泛用于预防冠心病干预后的中风，心梗和支架内血栓形成。临床上早期使用噻氯匹定来预防中风和支架内血栓形成主要是基于临床试验的结果而不是基础作用机制。在这方面，值得注意的是，噻吩并吡啶的分子靶标在2001年被克隆并发表在Nature杂志中，尽管九十年代初，两种噻吩并吡啶，噻氯匹定和氯吡格雷就已被注册，广泛应用在疾病的治疗中。
目前使用的噻吩并吡啶类是噻氯匹定，氯吡格雷和普拉格雷。它们是口服给药的前药，其需要肝脏中细胞色素P450酶的代谢，以产生循环血液中的活性代谢物。值得注意的是，噻吩并吡啶的活性代谢物是非常不稳定的，其大部分立即与肝微循环中存在的血小板的P2Y12受体结合。氯吡格雷但不是普拉格雷的临床问题是携带CYP2C19代谢不良基因型的患者，其主要不良心血管事件发生率高于氯吡格雷治疗后的支架血栓形成率。然而，普鲁士林也是前药，但具有不同的代谢途径，未来可能会发现具有代谢低的特异性细胞色素P450。
新的P2Y12受体拮抗剂，口服替卡格雷和静脉应用的格格雷洛具有与噻吩并吡啶不同的结构。它们直接与P2Y12受体结合，不需要肝脏生物转化。苍白酮和替卡格雷是可逆的P2Y12受体拮抗剂。替格列洛似乎具有脱靶效应，例如通过抑制1型平衡核苷转运蛋白（ENT-1）抑制腺苷对红细胞的吸收。增强的循环腺苷可能通过结合Gs偶联的血小板腺苷A2A受体和增加细胞内c-AMP水平来介导替格瑞洛的血小板抑制。
P2Y12受体拮抗剂的程度与抑制ADP诱导的血小板聚集呈正相关。目前没有答案的最重要的问题是：“P2Y12受体受P2Y12拮抗剂治疗目前被阻止多少P2Y12受体，多少P2Y12受体被阻挡以达到理想状态血栓形成减少与出血增加之间的平衡？”。很明显，P2Y12 ADP受体不应该被100％阻断，因为遗传的P2Y12 ADP缺乏是一种自发性出血性疾病。测量血小板P2Y12受体药物使用的临床试验的建立可以解决这些问题。
由于缺乏适当的测定系统来标准化患者P2Y12受体抑制剂的剂量，甚至新一代P2Y12受体拮抗剂的标准剂量在世界各地也不同。在急性冠脉综合征患者中，由于全球TRITONTIMI 38的结果，除了日本以外，世界上大多数国家包括中国和韩国在内的多数国家已经证明了60 mg的荷载剂量，然后是20 mg维拉剂量的普拉格雷试验。基于大量的I期和II期剂量研究，PRASFIT-ACS试验采用20 mg负荷剂量的普拉格雷，然后是3.75 mg / d维持剂量，目前已在日本得到批准。另一方面，对于替卡格雷，在日本PHILLO试验中测试了全球剂量。与PLATO的全球试验不同，与氯吡格雷相比，PHILLO试验没有显示更好的替卡格雷结果。小剂量的P2Y12抑制剂可能更适合于相对体型较小的东亚患者，但缺乏明确的科学证据。
参考文献：JaninaJamasbi; Keng Ayabe; Shinya Goto; Bernhard Nieswandt; Karlheinz Peter; Wolfgang Siess . Plateletreceptors as therapeutic targets: Past, present and future.Thrombosis and Haemostasis 2017, 117(7) :1249
水彩配图：熟褐
编辑推送：大树
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