原文: Volume 53, January 2013 Supplement TRANSFUSION 23S-27S
创伤诱导的凝血障碍（trauma-induced coagulopathy, TIC）是指遭受严重创伤后，多因素作用下，维持止血功能的机体凝血系统全面失效。严重创伤后超急性期即可检测到凝血功能紊乱，表明TIC的发病机制是一个早期内生性过程。
急性创伤性凝血障碍（Acute traumatic coagulopathy, ATC）由组织创伤、系统性低灌注共同驱动，以抗凝及纤溶系统的全面激活为特征。凝血系统是天然免疫系统的一个组成部分，目前认为，作为创伤后免疫应答的一部分，蛋白C（Protein C, PC）的内皮源性激活是ATC发生的核心机制。另外，失血过多、静脉输液所致血液稀释、酸中毒、凝血因子消耗及低体温症等使得创伤患者的凝血紊乱进一步恶化，最终导致TIC。
ATC在临床上被定义为血凝块强度功能性减弱及凝血时间延长。临床血液检测中，通常以凝血酶原时间比率（PTr）或国际标准化比值（INR）>1.5作为ATC判断阈值，在血栓弹力图检测中血块振幅减低也被用于早期ATC判断及输血方案预测。以上述指标为依据，25%的严重创伤患者入院时可被判断为ATC，其死亡率约为非ATC患者的4倍。近期的一个纳入5000多例创伤患者的流行病学研究，则将ATC的判断阈值定义为PTr>1.2，研究者发现PTr>1.2与创伤患者死亡率及血制品用量的升高相关，并认为原来常用的PTr>1.5作为阈值将漏检16%的ATC患者。
大规模观察性研究表明，定义为凝固时间延长的ATC，是多器官功能衰竭、并发脓毒症及重症监护时长的独立预测因子。临床及实验研究已表明，ATC的发生与组织创伤和低灌注（代谢型酸中毒）的严重程度密切相关，而ATC的发生可先于大量输液所致稀释效应的出现，其对纤维蛋白原合成、凝血酶生成及血小板功能的损伤也可独立于低体温症，表明ATC发生的主要机制与血液稀释及低体温症关系不大。
当前针对ATC给予大剂量新鲜冰冻血浆（FFP）的输血策略，是基于TIC患者凝血酶生成受损的假设。然而，除凝血因子V以外的凝血因子活性在创伤后急性期通常均高于可致凝血时间延长的水平（如<>
生理性抗凝与蛋白C途径
我们已提到ATC的发生是蛋白C活化介导的，在人群及实验模型中，组织损伤所致休克与蛋白C消耗、血栓调节蛋白的血浆浓度升高及凝血因子V水平降低相关，均提示ATC中蛋白C途径被激活。最近，Johansson及其同事对神经激素－内皮细胞轴的实验证实了内皮糖衣降解与休克/组织低灌注的相关性。重要的是，凝血酶生成、蛋白C活化及纤溶亢进均能被内皮糖衣降解引发。因此我们假想，组织低灌注触动了“凝血酶转换器”，使凝血酶的作用由生成纤维蛋白转换为生成活化蛋白C和启动早期系统性抗凝。组织创伤导致组织低灌注及大量凝血酶生成，使得内皮细胞表达血栓调节蛋白——其结合凝血酶并使之发挥抗凝作用，凝血酶结合血栓调节蛋白可活化蛋白C，继而抑制凝血因子V和VIII的活化。
与早前的小样本量研究结论一致，我们近期通过对300例创伤患者活化蛋白C的检测，为蛋白C假说提供了进一步的证据支持。高水平的活化蛋白C与血块强度减低、凝固时间的有限改变及更多的输血需求相关。与凝血因子V、VIII相比，不被活化蛋白C抑制的蛋白酶（凝血因子II、VII、IX、X）维持了正常水平的活性。为证实蛋白C途径的重要性，动物实验发现在遭受创伤出血的老鼠体内，阻断活化蛋白C抗凝作用或蛋白C系统遗传表达的单克隆抗体可弱化ATC。这一过程可能部分解释了促凝治疗（如活化凝血因子VII制剂）为什么在一些严重创伤患者中效果有限——由于它导致了活化蛋白C水平进一步升高和自相矛盾的抗凝作用。新鲜冰冻血浆倒可能有超越凝血因子替代治疗的效果，由于其对内皮糖衣的修复作用，这一作用已被实验模型证实有助于改善预后。总之，结合上述发现，表明蛋白C活化是ATC的核心机制，并为创伤出血处理开拓了新的视野。
纤维蛋白原与纤维蛋白溶解
正常止血依赖于作为血块形成底物的纤维蛋白原，但对于其维持止血的临界水平尚有争议。ATC实验模型及大量回顾性临床研究均表明在ATC中纤维蛋白原水平会快速下降，但通常仍未达到以往认为的需给予替代治疗的水平(<0.8-1.0g>
由于创伤病人中凝血因子V是唯一降到危急水平（<><>
纤溶亢进是ATC的一个核心部分，大部分严重创伤患者均有发生。尽管创伤后急性相纤溶的实验室标志物就有显著升高，但目前的检测方法，如ROTEM、TEG，仍不够敏感。休克、组织缺氧、循环中儿茶酚胺和内皮细胞损伤均是纤溶的潜在激活因素，但确切激活机制仍不清楚。发生休克的创伤患者表现出纤溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）的降低和组织型纤溶酶原活性的升高。过度活化的蛋白C会消耗PAI-1，从而导致纤溶活性“脱抑制”，这进一步提示了蛋白C途径在ATC发病机制中的作用。
抗纤溶制剂例如氨甲环酸（TXA）已表现出有减少择期手术失血的作用，在近期的多中心CRASH-2临床试验结果中更表明其可提高创伤出血的生存率。亚组分析证实，跟预想的一样，TXA在休克患者（收缩压<>
血小板功能障碍
血小板活化与纤维蛋白生成是相互依赖的过程——凝血酶原酶（FXa/FVa）结合在血小板磷脂膜上生成足量凝血酶，继而促进纤维蛋白原的聚合及血块形成。ATC中的血小板功能障碍的机制仍有待了解，但在严重创伤患者中已有明显表现。ATC及休克、低体温症等的联合作用在理论上可以通过干扰活化和粘附途径影响血小板功能，但至今仅有有限的机制研究。
大量输注红细胞、新鲜冰冻血浆及其他静脉注射液将导致稀释性血小板减少。然而，在创伤出血早期，大量研究表明血小板计数保持在不会促进凝血障碍发生的水平。输注血小板对于纠正ATC或TIC可能并非必要，纤维蛋白原替代治疗即可逆转血小板减少症中血块强度的减弱。另外，在一个应用ROTEM和基于它的ATC输血策略的目标导向临床试验中，大约1/3的患者仅接受纤维蛋白原和凝血酶原复合物制剂，而无需接受血小板输注。然而，输注正常功能血小板可能有其他益处——如修复血管内皮和对继发感染、炎症的调节作用。
严重创伤可导致血小板活化和加快粘附、聚集速率。全血聚集仪检测到的血小板功能缺失并不明显且与血小板计数平行，但在生存患者和死亡患者间有显著差异。最具挑战性的问题仍旧是如何研究在损伤部位参与血块形成的活化血小板。因此，那些被采集并检测的游离于循环中的血小板是否能够反映“活化的”血小板功能，仍有待了解。
早期鉴别ATC的快速诊断
实验室常规凝血筛查对于创伤出血处理价值有限，因为其获得结果较迟，对大量输血的预测能力低，不能对血块形成、溶解或整个血块强度给予量化。而且这些凝血试验通常检测贫血小板血浆，在目前基于细胞的止血理论中，其检测结果的实际意义存疑。凝血时间延长与死亡率升高及输血需求相关，可以想像这些指标实际上是严重创伤、代谢紊乱或组织创伤相关炎症的标志物。
过去10年间，用于快速鉴别ATC的ROTEM和TEG的使用得以迅速扩张。这两种凝血粘弹性试验均使用全血来评价血块动力学，发生ATC的创伤患者（定义为PTr>1.2）具有“特征性”血栓弹力图。5-10分钟内即可检测到的血块强度减低可用于大量输血需求的预测，其准确度达71%，而PTr>1.2仅为43%。一些小样本研究已提示ROTEM可用于目标导向治疗，但终点仍待确认，需要大规模研究以确认基于ROTEM和TEG的治疗是否与改善预后相关。这些全血试验的一个重要优势是可检测到纤溶亢进，虽然其敏感度有限，仅在发生非常明显的纤溶时会有提示。上述凝血全局性试验是凝血酶生成的良好标志物，可能成为止血处理新的金标准，特别是在多因素所致凝血障碍的急性期，比如TIC。
总结
ATC是系统性低灌注所致组织损伤驱动的内生性进程。蛋白C活化及随后的抗凝作用、纤溶亢进和纤维蛋白原降解是ATC的主要机制。其他公认的导致创伤性凝血障碍的原因如低体温症、酸中毒和外因性血液稀释使机体低凝状态加剧，并导致全面的TIC。创伤中纤维蛋白原代谢、血小板功能障碍和内皮糖衣的意义仍未彻底明确，但仍是ATC多因素发病机制的潜在组成部分。进一步阐明ATC与TIC的关系，除了便于理解凝血障碍的主要机制，还可能改变RDCR策略。ROTEM和TEG等设备加快了诊断速度，但如果我们试图优化创伤出血的早期治疗，进一步全面了解ATC的病理生理机制对于相应转化研究至关重要。
声 明
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