作 者：窦心灵 甘肃省酒泉市人民医院
整 理：王 迎 北京市丰台区医院
校 审：窦心灵 甘肃省酒泉市人民医院
来 源：君安医学细胞平台血液1（骨髓）
简要病史：
患者，男性，65岁， 6年前无明显诱因，身体多发淋巴结肿大，无痛，活动度可。近来出现明显乏力、纳差及气短不适，遂到当地医院就诊，腹部CT提示：腹腔及肠系膜淋巴结明显肿大，为求进一步诊治，遂收住我院血液科。
辅助检查：
彩超检查：双侧胸腔积液，颈部、腹膜、腋窝、腹股沟多发淋巴结肿大。CT检查：两侧胸腔积液纵膈、两侧腋窝淋巴肿大。
实验室检查：
血常规 WBC 9.37×109/L，NEUT% 36.2%，LYM% 58.0%，RBC 4.67×1012/L，HGB 144g/L，PLT 124×109/L；血清肿瘤标志物 AFP 3.22ng/mL，CEA 0.88 ng/mL；胸水常规：李凡他试验（+），RBC 190000×106/L，WBC 206000×106/L，L% 90%，N% 10%；胸水生化：GLU 6.28mmol/L，TP 29.1g/L，ALB 23.0 g/L，GLOB 6.1 g/L，LDH 227 IU/L，ADA 13.3U/L。
外周血片所见如下：
外周血片 瑞氏染色1000X
骨髓涂片所见如下：
骨髓涂片 瑞氏染色1000X
窦心灵-甘肃省酒泉市人民医院：由以上资料，各位老师根据形态能做一个初步判断吗？
夏万宝-上海市松江区中心医院：就目前图片来看，倾向于淋巴细胞增殖性疾病。
雷庚伟-陕西省渭南华康医院：初步分析：老年男性患者，因乏力等症状来我院就诊，入院后发现多处淋巴结肿大、无痛。外周血及骨髓片可见双瓣核，裸核样的异常细胞（淋巴？），结合病例分析不排除淋巴瘤可能，建议活检及流式等相关检查。
曾强武-贵阳中医学院一附院：外周血和骨髓均以淋巴细胞增多为主，体积轻度大小不一，核浆比大，核可见凹陷折叠，部分深切迹明显，加上患者多发无痛性淋巴结肿大，就想到了淋巴瘤，具体要看流式，蒙一个套细胞淋巴瘤吧。
庄顺红-浙江大学金华医院：时间长，病情进展慢，像滤泡性淋巴瘤。
曾强武-贵阳中医学院一附院：觉得FL的可能性大，想到了，不敢猜，了解太少。
茹进伟-广东省乐昌市人民医院：考虑FL或MCL。
王哲-河北省保定市第一医院：除外感染，免疫病后，有LPD可能。
金鑫-浙江省立同德医院：个人考虑小Ｂ，倾向滤泡淋巴瘤。
郑瑞-浙江省台州医院：图片清晰，以目前病史来看，患者多发（深部及浅表）无痛性淋巴结肿大，通常首先考虑淋巴瘤。总体上患者症状不明显，从发现淋巴结肿大到就诊有6年病史，可见是一个症状不明显的老年性CLPD，至于哪一个类型，当然需要提供EBV病毒检测，病理活检及其他分子遗传学证据。
吕彩云-浙江省湖州第一人民医院：基本是B细胞了，核有切迹，感觉滤泡性淋巴瘤可能大一点。
窦心灵-甘肃省酒泉市人民医院：由于本人对淋巴瘤形态特点掌握得有限，不敢下确切分型诊断意见，我只是报了初步意见。
骨髓和外周血分类比例如下：
骨髓和外周血形态特征如下：
形态学意见如下：
第三方骨髓活检结果如下：
窦心灵-甘肃省酒泉市人民医院：结合骨穿和骨髓活检结果，老师们现在怎么看？
吕彩云-浙江省湖州第一人民医院：是否有混合啊？其中有两幅骨髓图片里各有一个浆深蓝、体积大的细胞，病理免疫组化中是否做了FL和MCL的CD？Bcl-6做了，好像Bcl-2没有做。
金鑫-浙江省立同德医院：CD5-CD10-的小Ｂ明确了，具体是什么淋巴瘤还是要做淋巴结活检的，约有30%的滤泡淋巴瘤CD10也可以阴性，特别是高级别滤泡性淋巴瘤。
王哲-河北省保定市第一医院：小B-NHL。
流式细胞术检测结果如下：
窦心灵-甘肃省酒泉市人民医院：结合流式结果，老师们如何考虑？
金鑫-浙江省立同德医院：CD5还是有部分阳性的，CLL不像，套细胞的检查还是要完善下，个人浅见。
林慧君-浙江省人民医院：小B细胞淋巴瘤，个人觉得形态倾向套细胞淋巴瘤。
茹进伟-广东省乐昌市人民医院：我觉得是个套细胞淋巴瘤，结合Cyclin D1和SOX 11,t(11;14)(q13;q34)，套细胞有少数可以滤泡性生长模式。
庄顺红-浙江大学金华医院：需要看看淋巴结活检，在套区还是滤泡区，单从流式上看MCL也不典型，因为FMC7-，大多数CD5-，FL也不典型，因为CD10-，需要加Bcl-2、Bcl-6、Ki-67，CCND1、SOX11、lGHV等。
郑瑞-浙江省台州医院：确实CD19+ ，CD5部分+ ，CD10-。
吕彩云-浙江省湖州第一人民医院：请老师们讲解一下FL和MCL的诊断和鉴别诊断要点。
庄顺红-浙江大学金华医院：淋巴瘤从形态上大致分三类：1.小细胞LM，包括CLL／SLL、FL、MCL、MZL、HCL；PLL不属于小细胞淋巴瘤；2.中等大小细胞LM，包括BL、DLBCL(有时也归类为大细胞型)；3.大细胞LM，包括HL、间变大B淋巴瘤，这里指的B、T淋巴瘤也可以有大有小。
加做免疫组化抗体后的骨髓活检结果如下：
基因重排检测结果如下：
染色体核型分析结果如下：
窦心灵-甘肃省酒泉市人民医院：综合上述检查结果，老师们如何考虑？
茹进伟-广东省乐昌市人民医院：SOX11结果有吗？
窦心灵-甘肃省酒泉市人民医院：SOX11没做。
茹进伟-广东省乐昌市人民医院：Cyclin D1和t(11;14）（q13;q32）均阴性，SOX11阳性也可以考虑套细胞淋巴瘤。
金鑫-浙江省立同德医院：可以，但是别的小Ｂ细胞淋巴瘤也会CD5阳性。
庄顺红-浙江大学金华医院：没有淋巴结活检吗？
窦心灵-甘肃省酒泉市人民医院：做了右腹股沟淋巴结活检。
淋巴结活检结果如下：
【右腹股沟淋巴结】结合临床及免疫组化结果多考虑为：非霍奇金淋巴瘤，套细胞淋巴瘤。
【免疫组化结果】CD5（+）、CD43(+)、Bcl-2(+)、CD20(+)、CD79a（+）、CD3c（-）Bcl-6(-)、CD10(-)、MUM-1(-)、CD21(+)、CD23(FDC网弱+）、CD30(-)CyclinD1(-)、Ki-67（阳性指数约5%-10%）。
窦心灵-甘肃省酒泉市人民医院：请问各位老师，免疫组化CCND1（-），可以诊断MCL吗？
庄顺红-浙江大学金华医院：套细胞淋巴瘤中90％CyclinD1阳性，10％阴性，阴性中有50％CyclinD2、CyclinD3阳性，不能肯定，淋巴结活检哪个区也没指明？
庄顺红老师提供的沈玉雷博士做的淋巴结活检图片：
IGH/CCND1融合基因检测（FlSH）结果如下：
王哲-河北省保定市第一医院：免疫组化CCND1（-），SOX11+可以诊断MCL吗？
窦心灵-甘肃省酒泉市人民医院：应该可以诊断，少数MCL CCND1阴性，MCL细胞核SOX11表达增加，有助于鉴别CCND1阴性的MCL。该患者的IGH/CCND1融合基因检测结果（+），应该还是CCND1+的MCL。
王哲-河北省保定市第一医院：是的，但CCND1+亦可见于CLL和骨髓瘤。
窦心灵-甘肃省酒泉市人民医院：淋巴结和骨髓活检也是怀疑MCL，只是免疫组化染色CCND1均阴性，后来加做更为敏感的IGH/CCND1的FISH检测技术，最后检出了IGH/CCND1融合基因，进一步验证和支持了淋巴结和骨髓活检MCL的诊断。
郑瑞-浙江省台州医院： 窦老师提供的病例资料齐全，淋巴瘤的诊断是一个综合诊断，最后定为套细胞，也是综合考虑的结果。当然这些都超出了我们形态学诊断的范畴，对淋巴瘤分子、免疫及遗传学的深入了解，反过来也可以提高对淋巴瘤形态学及临床特点的再认识。难得的好病例！
王哲-河北省保定市第一医院：B-NHL主要是鉴别诊断。
郑瑞-浙江省台州医院：精准医疗要求精准诊断，现如今是淋巴瘤诊断的分子时代，比以前只看个骨髓或者淋巴结活检复杂的多了！
王哲-河北省保定市第一医院：这个病例充分体现了MICM综合诊断的特点和优势，骨髓有稀释，染色体正常，而依赖于活检，组化和FISH，最终确诊是CCND1+的MCL。在诊断过程中，相关的检查，缺一不可。需要注意的是当CCND1-时，可以参考SOX11，Cyclin D2或Cyclin D3阳性，也可以考虑MCL。
窦心灵-甘肃省酒泉市人民医院： 是的，各种方法优势互补，相得益彰，才使得CCND1露出了真面目，充分体现了高灵敏的FISH检测方法的优势。
窦心灵-甘肃省酒泉市人民医院：柏老师，请您谈谈MCL的形态学和综合诊断方面的相关特征。
柏世玉老师的总结发言：
窦老师的病例很精彩，各位老师们的讨论也非常精辟，甚至有部分老师单纯的形态学就直指最终诊断，非常佩服。最后的诊断很明确，但来之不易。如果没有FISH，也许只能下到5+10-的小B细胞淋巴瘤侵犯，可能会考虑到罕见的CCND1阴性的MCL、CLL等，没有CCND1的MCL诊断会麻烦很多。实际工作中血液病的诊断还牵涉到一些实验诊断方法的优劣、局限性、阴阳结果的正确解读问题，在这个病例中都有很好的体现。
依赖于整合诊断最终确定这是个经典型形态学的MCL。从病史看淋巴结肿大6年病程后病情加重，血常规未看到但骨髓报告示WBC数无明显增减，而成熟淋巴比例增高，形态为小淋巴细胞伴轻度异形性(核略不规则、小的核裂/凹陷、有双核非分叶细胞)，浆少无毛，初步考虑小B淋巴瘤侵犯，以MCL经典型可能性比较大，CLL变异型次之（但计数不知道是不是>5千，如果没有就排除），再次SMZL（也可以胞浆无毛）及FL可能小（未见核长轴深裂或较幼稚染色质疏松的偏大细胞）。FCM及lHC有待完善，只能判断5+10-的小B淋巴瘤，需要遗传学、淋巴结活检的支持。但CCND1易位的PCR或杂交阳性率一般在50%左右，假阴性不能排除。约60%左右的MCL可以检测到常规遗传学染色体易位，仍然有部分检测不到。而FISH检测CCND1易位敏感度几乎100%，是最可靠的方法。这个病例的形态学典型，但确诊不容易，几乎应用了全部的检测手段，是CCND1阳性的形态学经典型MCL。
通过窦老师的这个病例的诊断，我们认为平时的工作不能急于下结论，一定要再三思考还需要完善哪些检查，还有什么没有考虑到？这样才能得到一个最可能正确的诊断。
MCL诊断相关知识：
套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）是一种B细胞淋巴瘤亚类，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的6%～8%。具有细胞遗传学t（11；14）（q13；q32）异常，导致Cyclin D1核内高表达是其特征性标志。好发于中老年人，中位发病年龄约60岁。
MCL流行病学
➤诊断时中位年龄60~80岁
➤男性更常见，男女比例3：1
➤大多数为晚期疾病
➤超过75%的患者表现为弥漫性淋巴结病变
➤淋巴结外病变常见如胃肠道、肝脏、中枢神经系统、肺、软组织和尿路等
➤多达90%的患者存在骨髓受累
➤脾肿大常见，35%~75%
➤半数以上存在B症状（恶性淋巴瘤患者有发热、盗汗、体重减轻等全身症状）
MCL形态学
➤典型MCL由小到中等大小的形态单一的淋巴细胞构成，类似于中心细胞，核型不规则，细胞核染色质致密，核仁不明显，细胞质稀少；
➤少数MCL可表现为形态学变异，包括母细胞变异型、多形性变异型、小细胞变异型和边缘区样变异型，应与慢性淋巴细胞白血病（CLL）、边缘区淋巴瘤、B细胞幼稚淋巴细胞白血病、甚至大B细胞淋巴瘤等鉴别。
MCL免疫学特点
➤表达成熟B细胞相关抗原，通常CD19、CD5、CD20、CD22、CD79a阳性，CD10和Bcl-6为阴性，CD23多为阴性，部分MCL可弱表达CD23；
➤多数MCL CCND1过度表达及t（11；14）异常，可用于区分其他B-NHL；
➤ 少数MCL CCND1阴性，MCL细胞核SOX11表达增加，有助于鉴别CCND1阴性的MCL；
➤CD200和CD148可以作为MCL和CLL鉴别诊断的新型标志。
MCL诊断
多数患者诊断时已处于疾病晚期，通常表现为淋巴结肿大、肝脾肿大及骨髓受累，其他较常见的受累部位有胃肠道和韦氏环，有些患者会有明显的淋巴细胞增多（要区别于慢性或幼淋巴细胞白血病）。几乎所有患者都会存在外周血/骨髓受累。
主要依据典型的组织形态学特征、B细胞免疫组化Cyclin D1核内阳性和（或）t（11；14）（q13；q34）异常。如因各种原因无法进行组织学检查，而肿瘤细胞免疫表型符合典型MCL、常规染色体核型分析或FISH检出t（11；14）（q13；q32）异常亦可诊断MCL。
若组织形态学特征符合典型MCL表现，但Cyclin D1和t（11；14）（q13；q32）均阴性，则应该加做SOX11，如果SOX11阳性，在两位有经验的病理学家一致同意的情况下亦可诊断MCL。
MCL分型
MCL病程进展
MCL的鉴别诊断
MCL分期
按照Ann Arbor分期系统分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。
茹进伟老师制作的MCL诊断的思维导图：
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