一、概述
亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是甲硫氨酸-叶酸代谢中的关键酶。该酶将5,10-亚甲基四氢叶酸转换为5-甲基四氢叶酸。一方面，5-甲基四氢叶酸作为细胞内一碳单位载体参与核酸合成及甲基化，另一方面其作为甲基的供体参与同型半胱氨酸（Hcy）的代谢，维持Hcy正常的血浆水平（图1）。
图1. 亚甲基四氢叶酸还原酶MTHFR与叶酸代谢
MTHFR基因的多个位点在人群中具有多态性，其中与功能和疾病最为相关的是C677T位点多态性。在MTHFR基因第677个核苷酸位置，其碱基可发生胞嘧啶（C）向胸腺嘧啶（T）的突变，MTHFR酶的活性逐级降低（表1），引起Hcy在人体内不同程度的蓄积，表现为血浆水平升高。
表1. C677T位点突变对亚甲基四氢叶酸还原酶活性的影响
C677T多态性 | CC野生型 | CT杂合突变型 | TT纯合突变型 |
酶活性 | 100% | 65% | 35% |
MTHFR基因型变异是导致我国人群脑卒中高发最主要的遗传危险因素，主要是因为高Hcy与高血压对于心血管疾病的发生具有协同作用，且我国高血压患者中75%是H型高血压。血浆Hcy水平每增加5µmol/L，中风风险增加59%，缺血性心脏病风险增加33%，而H型高血压患者的卒中风险比一般人高出11-28倍。《H型高血压专家共识》认为，MTHFR（C677T）的TT纯合突变型是导致H型高血压的重要遗传因素。
此外，大量研究表明MTHFR 677C/T基因突变会导致孕妇体内同型半胱氨酸升高，从而导致孕妇早产、低出生体重儿、新生儿神经管畸形、唇腭裂等。因此提前检测与孕妇早产，新生儿出生缺陷相关基因，提前进行干预治疗，从而降低新生儿出生缺陷以及孕妇早产，对提高我国人口素质，降低国家和家庭负担方面有着重要的意义。
二、检测方法
本实验室采用“荧光PCR法”进行MTHFR C677T序列测定。使用荧光PCR探针与DNA序列结合，根据产生的荧光信号判断MTHFR C677T的基因型。与传统sanger测序法相比，该方法操作简便、快速，PCR扩增产物无需开帽处理，避免产物气溶胶的产生，极大降低污染的风险，因此广泛应用于基因位点的多态性检测。
三、临床应用
1、重点科室：心内科、干部科
MTHFR基因型与血浆Hcy水平共同检测，预测心脑血管疾病发生风险，指导个体化安全有效用药，精准防控脑卒中（表2）。主要应用于：（1）有心脑血管家族史，精确定位高危人群；（2）高血压患者，早期预测H型高血压患病风险；（3）H型高血压患者，明确卒中危险分层。
表2. 高血压患者MTHFR基因分型结合血浆Hcy水平判断的干预建议
2、重点科室：妇产科
指导备孕女性或孕妇叶酸补充和高血压的控制，降低婴儿出生缺陷和孕妇妊高症的风险。
3、重点科室：骨肿瘤科、血液科、风湿免疫科
甲氨蝶呤（MTX）是一种叶酸抑制剂，有文献报道显示，MTHFR基因TT型的患者使用MTX时血药浓度更高，并与肝毒性、黏膜炎有关，MTHFR基因TT型患者应慎重使用MTX或考虑更换其他药物。MTHFRC677T检测对患者的MTX用药有一定指导意义。
四、医嘱项设置
1、开设时间：2018年5月16日
2、医嘱项设置：可输入“亚甲基四氢叶酸”拼音首字母（“yjjsqys”），或 “MTHFR”进行检索。新街口和回龙观院区均可开医嘱，由检验科统一配送标本。
3、标本留取：静脉抽取2ml全血（无须空腹），于EDTA抗凝管（紫帽），工作日送检，
4、报告发送：5-7个工作日发报告，门诊病人需至检验科“标本分理处”领取完整A4报告单。
5、联系电话：7037（检验科新街口院区PCR实验室）
6、其他注意事项：基因型检测结果终生不变，同一病人相同基因位点不必重复检测。
五、主要参考文献：
Homocysteine and cardiovascular disease:evidence on causality from a metaanalysis.JAMA,1997, 277(22): 1775-1781.
Efficacy of Folic Acid Therapy in PrimaryPrevention of Stroke Among Adults With Hypertensionin China. JAMA.CSPPT.2015
叶酸在妊娠期的研究进展. 中国当代医学, 2012,19(30):22-23.
The role of the MTHFR C677T polymorphismin methotrexate-induced toxicity in pediatric osteosarcoma patients. Pharmacogenomics.2017 Jun;18(8):787-795.
联系客服
