★冲锋献阵★
血浆中高水平的Ⅷ因子会增加动脉血栓疾病的风险已被大家所熟知，而对静脉血栓栓塞(VTE)潜在的危险因素最近在Leiden的血栓性疾病研究(LETS)中也已得到证实。在对301例首次确诊的VTE患者的对照病例研究中，Ⅷ因子水平浓度升高(>150 IU/dL)比较常见(25%的患者VS 11%的正常人)。重要的是，VTE的发生与Ⅷ因子浓度中间的时间间隔为18个月，至少也有6个月。此外，在多变量分析中，血栓风险随着Ⅷ因子水平浓度升高而增加，在对ABO血型调整后，Ⅷ因子水平浓度大于150 IU/dL者与Ⅷ因子水平浓度小于100 IU/dL者比较，血栓形成的几率比为4.8(95%CI 2.3-10.0)。
随后，其他一些独立研究证实，血浆Ⅷ因子浓度水平高(>150 IU/dl)是VTE的独立的危险因素。从临床角度看，升高的Ⅷ因子水平可能具有特别的转化重要性，因为它们也是复发性血栓性事件的风险因素。Kraaijenagen在65名经证实的仅患VTE患者中研究了Ⅷ因子浓度水平，60名对照的患者有记录的复发性VTE，以及60例年龄和性别匹配的对照。此外，Ⅷ因子浓度水平的升高也构成VTE剂量依赖性的风险因素。因此，在血浆Ⅷ因子浓度水平中每增加10 IU/dL，VTE的风险增加了10%。此外，在Ⅷ因子浓度水平中，每增加10 IU/dL，复发VTE的风险增加24%，提示升高的Ⅷ因子浓度水平可能是复发疾病的更强的风险因素。同样，Kyrle也观察到，在VTE的首次发作后，高血浆Ⅷ因子浓度水平的患者具有显著和剂量依赖性的复发风险。特别是在血浆Ⅷ因子浓度水平高的百分之九十的患者中，复发的整体相对风险为6.7(95%CI 3.0~14.8)。
虽然累积数据表明血浆Ⅷ因子浓度水平升高与VTE风险有关，但Ⅷ因子浓度水平升高的分子机制仍不清楚。然而，家族研究表明，高血浆Ⅷ因子浓度水平在一定程度上是由基因决定的。这些发现促使对Ⅷ因子基因位点(Xq 24)进行了研究，发现Ⅷ因子基因位点的多态性可能会导致Ⅷ因子水平的升高。然而，在62例VTE患者中，Ⅷ因子基因3近端启动子区的序列分析没有发现任何这类多态性，并导致Ⅷ因子水平升高。在正常血浆中，通过与血管性血友病因子（vWF）的结合来调节Ⅷ因子存活。血浆vWF是否直接参与调节升高的Ⅷ因子水平尚未充分阐明。然而，并没有发现新的功能突变或多态性。综上所述，除了ABO血型基因位点外，导致VTE家族中血浆FVIII:C水平升高的遗传决定因素仍然没有明确定义。有趣的是，在有条件敲除低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)的小鼠中，血浆FVIII:C水平显著升高。此外，这种内吞性LRP受体的特异性多态性也与VTE患者的血浆FVIII有关。
在所有的临床研究中，当患者初发血栓时，其FVIII:C的水平已经确定。由于FVIII和VWF是大家熟知的急性时相反应蛋白，因此无法确定增加的FVIII:C究竟是表达了先天性血栓形成的趋势？还是获得性血栓形成的倾向？或者是其他状况引起的伴随性增高？这个问题在没有大型前瞻性研究的情况下是很难明确回答的。尽管如此，除了前面讨论的家族研究之外，其他一些证据表明高FVIII:C水平不能简单归因于血栓后的急性期反应。第一，在以前的研究中，通常在血栓发生的至少三个月后搜集血浆。第二，在Ⅷ因子水平升高的患者中，其他的炎症标志物（如CRP和纤维蛋白原）升高的占比不到10%。第三，非参数排序分析显示，任何的急性期标记物与Ⅷ因子水平之间无相关性。第四，即使消除CRP的影响，高Ⅷ因子浓度水平仍会使VTE的风险增加6倍。第五，也是最重要，纵向随访研究显示，在这些患者中高的Ⅷ因子水平的在急性血栓形成后可持续数年升高。
综上所述，尽管对导致VTE患者FVIII:C水平升高的分子基础仍然缺乏了解，但持续急性期的因素似乎越来越不可能是主要的考虑对象。Tichelaar研究结果进一步支持了这一观点。与之前的报道相比，本前瞻性队列研究主要尝试描述，急性静脉血栓栓塞后仍在接受抗凝治疗的患者，其短期内FVIII:C、CRP和纤维蛋白原的浓度水平随时间的变化。在纳入的75例患者中，69例患者接受了6个月的维生素K拮抗剂治疗。从预期的VKA治疗进行一半时开始(通常是血栓形成后3个月)，在VKA治疗结束前的时间段收集样本。与之前的研究保持一致，血浆FVIII:C水平升高(>150 IU/dl) 是一个常见的现象。88%的患者出现较高水平的FVIII:C也不足为奇。有趣的是，72%的患者的FVIII:C水平在VKA治疗结束前依然偏高。大多数患者的血浆CRP和纤维蛋白原水平也偏高(分别为76%和64%)。然而，与FVIII:C时程相比，三个月后这两种急性时相反应蛋白在大多数患者中已经恢复正常范围了。这些早期阶段的新发现使我们对VTE和高水平FVIII:C之间关系的理解更全面。鉴于FVIII持续升高是复发血栓事件的一个剂量依赖的危险因素，明确定义所涉及的生物学机制不仅具有科学价值，更具有直接的临床意义。
参考文献：Ryan K, O'Donnell JS. Elevatedplasma factor VIII levels in patients with venous thrombosis--constitutionalrisk factor or secondary epiphenomenon?Thromb Res.2012,129(2):105-106.
配图：颂阳
编辑：大树
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