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作者:宋国良 七台河七煤医院
整理:陈雪艳 深圳龙华区人民医院
审校:陈宏伟 秦皇岛市第一医院
病史摘要:
患者,男,59岁。入院前10年,无诱因周身无力、头晕、心悸、面色苍白;无恶心、呕吐、呕血及黑便;无黄疸及浮肿;无咳嗽、咳痰、咳血;低热,盗汗及体质消瘦,未重视。近1周患者因乏力、头晕、心悸明显加重收住院。
相关实验室检查:
血常规:Hb49g/L、RBC1.92×1012/L、WBC 3.08×109/L,PLT 249×109/L,MCV95.6fl,MCH24.7pg,MCHC259g/L,RET%5.27 %。
尿常规:红细胞计数128/µl,潜血2+,尿蛋白1+。
体格检查:T36.6 ℃、P84次/分、R20次/分、BP125/80mmHg,全身皮肤黏膜无黄染、无水肿、无肝掌及蜘蛛痣,全身浅表淋巴结无肿大,肝脾肋下未触及。
肝、肾B超:肝轻度弥漫性改变、双肾轻度弥漫性改变。
胸部CT检查:双肺结节、双侧胸膜增厚、双侧肋骨陈旧性骨折。
生化:肝功、肾功及血脂均正常,乳酸脱氢酶1210U/L,羟丁酸脱氢1581U/L,总蛋白84.7g/L,白蛋白47.1g/L,总胆红素21.6µmol/L,直接胆红素3.3µmol/L,血清铁25.81µmol/L,余未见异常。甲状腺功能正常,癌胚抗原、糖类抗原CA125、糖类抗原CA153、糖类抗原CA199、鳞状细胞癌抗原、甲胎蛋白均正常,乙、丙肝标志物及梅毒艾滋病抗体检测均阴性,自身抗体检测均阴性。
外周血细胞形态:成熟红细胞大小不一,可见中心淡染区增大,未见幼红、幼粒细胞。
骨髓细胞形态:骨髓增生活跃,粒红比:1.1/1;红系增生活跃,以中晚幼红细胞增生为主,部分幼红细胞胞质量少,形态不规则,成熟红细胞大小不一,部分红细胞中心淡染区增大;浆细胞比例偏高,比例为2.5%;粒系、巨核系及淋系未见异常。
铁染色:外铁+,内铁阳性率3%。
精彩讨论:
宋国良-七台河七煤医院:各位同道,现分享一个病例,资料如上。看看大家有何意见?
李婷-丽水市人民医院:缺铁是肯定的,粒红两系未见发育异常,骨髓增生和分类如何?
宋国良-七台河七煤医院:骨髓增生活跃。粒红比1.2:1,分类红系略高,巨核细胞正常,浆细胞占3%。铁剂治疗有效!乳酸脱氢酶和α-羟丁酸脱氢酶很高!
李婷-丽水市人民医院:网织红和胆红素呢?
宋国良-七台河七煤医院:胆红素不高。
杨礼-汕头市中心医院:骨髓里感觉红系增生不怎么活跃,LDH高,要不就是有溶血,要不就是淋巴系有问题,但是胆红素不高,但也不能排除溶血性贫血。尿常规提示肾功也有问题?网织红很高啊!贫血的相关检查有吗?
宋国良-七台河七煤医院:网织红手工煌焦油蓝染色5.27 %,仪器是10.6%。
薛静-齐齐哈尔建华医院:宋老师,患者查过肿瘤标志物吗?
宋国良-七台河七煤医院:未见异常。
陈宏伟-秦皇岛市第一医院:PNH流式做了吗?免疫球蛋白结果有吗?
宋国良-七台河七煤医院:都有。患者10年前受过工伤有肋骨骨折及肾损伤。
杨礼-汕头市中心医院:直接和间接抗人球蛋白结果有吗?
宋国良-七台河七煤医院:直接抗人球蛋白试验:阴性;抗IgG阴性,抗C3阴性;间接抗人球蛋白试验阴性,Ham试验阳性,尿含铁血黄素试验(Rous)阳性,血清叶酸39.9nmol/L(7.0-45.3nmol/L),维生素B12990pmol/L(138-652pmol/L),铁蛋白210.6ng/ml(15-2000.0ng/ml)。
骨髓浆细胞免疫表型:表达CD56、cKappa、CD38、CD138、CD229、CD27,部分表达CD81,不表达Tim3、CD117、CD34、CD13、CD11b、HLA-DR、CD2、CD3、CD7、CD4、CD8、cLambda、CD19、CD20、Ki67,该类细胞为恶性单克隆浆细胞。
β2微球蛋白2221.17µg/L;血清免疫固定电泳:IgG、轻链Lambda可见单克隆条带;尿轻链:Lambda27.2mg/L(0-3.9mg/L),Kappa67.4mg/L(0-7.1mg/L)均增高。血清IgG < 20g/l,igm=""><>尿轻链<1g>1g>小时。
流式细胞学检测:红细胞CD59(-),比例88.56%(正常值<5%);粒细胞CD59(-)比例95.45%(正常值<5%);红细胞CD55(-)比例92.22%(正常值<5%);粒细胞CD55(-)比例94.31%(正常值<5%);粒细胞FLAER(-)比例94.62%(正常值<0.05%);单核细胞FLAER(-)比例97.21%(正常值<0.05%)。
杨礼-汕头市中心医院:总感觉骨髓的增生程度和网织红的结果不符,有没有二次骨穿呢?
宋国良-七台河七煤医院:第二次还可以,增生尚可。但浆细胞只有3%,换了部位也不高。
杨礼-汕头市中心医院:那第二次浆细胞多吗?活检呢?我们以前遇到过一例骨髓浆细胞很少,但临床倾向MM,活检就很多浆细胞。根据免疫固定电泳来看,就是存在单克隆的浆细胞。
杨礼-汕头市中心医院:宋老师,最后诊断什么?
陈宏伟-秦皇岛市第一医院:PNH合并单克隆的免疫球蛋白病。
薛静-齐齐哈尔建华医院:阵发性睡眠性血红蛋白尿症?
杨礼-汕头市中心医院:是啊!想知道临床怎们考虑呢?浆细胞比例不高,患者没有CRAB症状,贫血应该还是和PNH有关吧?
宋国良-七台河七煤医院:最后上级医院没给明确诊断,我同意陈宏伟老师意见。
陈宏伟-秦皇岛市第一医院:临床症状不像MM。
杨礼-汕头市中心医院:那还是先治PNH,再随访浆细胞的情况。
宋国良-七台河七煤医院:患者现在按PNH治疗加铁剂,血红蛋白升高明显!
1个月后准备再让患者做一次骨穿。
李婷-丽水市人民医院:陈老师,宋老师这个病例,你怎么想到PNH的啊?
陈宏伟-秦皇岛市第一医院:说说我对宋老师这个病例如何考虑的。外周血红细胞有轻度缗钱状排列,骨髓增生只是活跃,不像典型的急性溶血性贫血的骨髓特征,胆红素不是很高,但LDH很高,网织红升高,考虑还是有溶血表现,可能有慢性溶血,尿潜血阳性,所以我想到了可能是PNH。但是一元论解释不通,成熟红细胞轻度缗钱状排列还无法解释,可能有浆细胞病,但浆细胞比列仅3%,没有达到MM标准,临床表现也不符合MM,所以我问有没有免疫球蛋白结果?我考虑患者可能有自身免疫疾病,但自身抗体又都是阴性,基本上排除了自身免疫病。免疫球蛋白及电泳结果证实有单克隆免疫球蛋白。综上所述,就是PNH合并单克隆免疫球蛋白病可能性大了。
陈宏伟-秦皇岛市第一医院:回头再看PNH,贫血的原因可以是溶贫,还可以有IDA,也就更符合了。所以我前面正好问“PNH流式做了吗和免疫球蛋白结果有吗”这两个最关键的问题。宋老师的这个血常规不是典型的IDA表现,MCV是高的,MCH正常。还是最初的血常规就是这样的?
宋国良-七台河七煤医院:患者经常不规则用补血中药,成分可能有铁剂。血常规不符合缺铁性贫血,但红细胞空白区明显增大,开始骨穿,内外铁均减少,建议医生用铁剂治疗,很有效。一周后患者感冒发烧,血红蛋白明显下降,尿潜血阳性,结合生化乳酸脱氢酶,α-羟丁酸脱氢酶明显升高,网织红细胞升高,建议患者做了PNH检查。
治疗后复查血常规:WBC4.45×109/L,RBC2.16×1012/L,Hb 79g/L,症状明显好转。因患者感冒,血常规:WBC10.37 ×109/L,Hb62g/L ,RBC 1.77 ×1012/L,PLT249 ×109/L。尿常规:尿蛋白3+,潜血3+,酮体+,RBC数量正常,疑为PNH。铁蛋白210.6ng/L(15-2000.0ng/ml)。
β2微球蛋白2221.17µg/L;血清免疫固定电泳:IgG、轻链Lambda可见单克隆条带;尿轻链:Lambda27.2mg/L(0-3.9mg/L),Kappa67.4mg/L(0-7.1mg/L)均增高。血清IgG < 20g/l,igm=""><>尿轻链<1g>1g>小时。
最后诊断:PNH合并意义未明单克隆免疫球蛋白血症(PNH合并MGUS)。
小结:
患者由于症状不典型,PNH少见于临床,导致误诊10年。贫血、尿血、无黄疸,PNH诊断不能忘!
阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH):是一种由1个具有获得性PIg-A基因突变的造血干细胞克隆性扩增所致。这些PNH干细胞在正常骨髓中就存在。在免疫介导的骨髓损伤环境下,这些PNH干细胞比正常造血干细胞在生存上占优势。进一步的基因或遗传变化增强它们的克隆性增殖。
PIg-A基因突变造成糖基磷脂酰肌醇(GPI)合成异常,导致由GPI锚接在细胞膜上的一组膜蛋白丢失,包括CD16、CD55、CD59等,临床上主要表现为慢性血管内溶血,造血功能衰竭和反复血栓形成。长期发作,患者可合并缺铁性贫血。流式细胞术是诊断PNH的金标准,可以对PNH血细胞进行定量分析。基本原理是抗原抗体反应。最常用的抗体是CD55及CD59,加入流式细胞仪后可以与细胞表面CD55及CD59特异性的结合。而未被CD55、CD59结合的细胞即为PNH细胞。通过显色分析可以确定CD55、CD59阴性的细胞数量。FLAER能特异地与细胞膜上的GPI蛋白结合,在膜上形成孔洞而使细胞溶破。由于缺失GPI蛋白是PNH细胞的专有特性,可以用此法把PNH细胞和正常细胞区分开来,从而为PNH诊断提供一种简便的方法。
意义未明单克隆免疫球蛋白血症(MGUS):浆细胞骨髓瘤(PCM)的前驱病变。指患者血清或尿中存在单克隆性Ig,无PCM、淀粉样物质沉积症、华氏巨球蛋白血症(WM)及其他淋巴组织增殖性病变的证据,或无其他明确产生单克隆性Ig的疾病。大多数患者在其生存期间不会发展为恶性浆细胞肿瘤,但少数病例最终可以演变为恶性免疫分泌异常性疾病。IgM型MGUS通常与淋巴浆细胞增殖有关,而且可发展为淋巴瘤。非IgM型MGUS具有浆细胞特征,可发展为恶性浆细胞肿瘤[1]。
意义未明单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)的诊断标准[2]:
1.骨髓中浆细胞<10%。
2.M蛋白IgG<35g/L;IgA<20g/L。
3.无骨质破坏。
4.无感染或其他症状。
符合上述全部四项条件,方可诊断为MGUS。
以FLAER为基础对粒细胞和单核细胞进行多参数分析能够检测到较小的PNH克隆,这种方法可以提高检测的阳性率。从以上结果看,该患者诊断PNH无疑问,结合患者骨髓1.46%的恶性浆细胞,血清IgG < 20g/l,igm=""><>尿轻链<1g>1g>小时,最后诊断:PNH合并意义未明单克隆免疫球蛋白血症。
现病情稳定,建议3个月后骨髓检查,观察浆细胞数量。
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