天津市胸科医院
医学博士，教授/主任医师，博士生导师，天津市心血管病研究所所长...
冠脉介入治疗（Percutaneous coronary intervention,PCI）能够早期开通罪犯血管，挽救濒死心肌，降低主要不良心血管事件的发生率。然而，围手术期抗凝、抗血小板药物的应用在减少缺血事件的同时也不可避免的增加了患者的出血风险，尤其是对于CRUSADE出血风险分级在高危及以上的患者，PCI术后出血的风险更是明显增加，如何合理的选用抗栓药物成为了业界关注的重点。
比伐芦定是一种新型的直接凝血酶抑制剂，与肝素相比，其剂量反应性更强，半衰期更短（约25 min），抗栓效果可控性更好，不影响正常血小板功能，无须重复监测凝血功能，目前国内外大量临床研究充分肯定了比伐芦定在急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者中的疗效及安全性。鉴于比伐芦定的在抗栓治疗方面的优势，在高出血风险的急性冠脉综合征患者中，比伐芦定的推荐级别高于肝素。尽管如此，由于价格昂贵、潜在的增加支架内血栓风险等多方面的原因，其在国内的普及受到限制。本文就国内比伐卢定的应用现状做一综述。
1.比伐卢定的药理学优势
比伐芦定是一种特异的直接凝血酶抑制剂，能够有效的减少急性冠状动脉综合征（ACS）患者的血栓负荷、抑制血小板聚集，阻断纤维蛋白的形成。与目前国内最常用的肝素相比，比伐芦定有以下几方面的优势：1. 抗凝不依赖于内源性凝血因子，剂量反应性强，抗凝活性稳定；2. 抑制胶原和凝血酶诱导的血小板活化，降低血小板与糖蛋白ⅡbⅢa抗体的结合能力，保证PCI术中抗栓治疗的稳定性； 3.与凝血酶的结合是直接、可逆而短暂的，血浆半衰期为25 min，明显短于肝素的半衰期（60~90 min），静脉注射后5min即可达到峰浓度，停药后1－2小时凝血功能恢复正常，出血风险小；4.药代动力呈线性，较少受血浆蛋白和肾功能不全的影响，抗凝效果可控性好，个体差异较小；5.抗原性弱，避免了肝素诱导的血小板减少症（HIT）和HIT－血栓形成综合征的发生。
2.比伐卢定在高出血风险的ACS患者中的应用现状
2.1 在非ST段抬高型ACS中的应用
近年来，国外的REPLACE－2 研究和ACUITY 研究已经证实，比伐芦定在预防缺血事件和减少病死率方面与肝素组无明显差异，但能够大大减少出血风险。亚组分析显示，对于老年（年龄＞75岁），合并糖尿病和慢性肾病的患者比伐卢定的优势更为显著。
但作为人口大国，我国急性冠脉综合征的治疗具有鲜明的中国特色：经桡动脉介入治疗及药物洗脱支架应用率较高，国外研究的结论并不能完全指导临床实践。近年来，随着指南证据级别的提升，比伐芦定在国内的应用越来越广泛，我国心血管医生也积累了自己的应用经验。目前国内公认的比伐芦定的使用剂量基本来源于韩院士BRIGHT研究的指导，即PCI术前或穿刺成功即刻静脉注射比伐卢定0.75 mg/kg负荷剂量，再继续以1.75mg/kg·h静脉泵入30min－4 h，具体持续时间根据患者的实际临床情况而定，对于桥血管病变、多个支架的复杂PCI术等血栓符合重、风险高的患者可0.2mg/kg·h 维持 16－24h。总的来说，目前国内大部分研究证实，在非ST段抬高型ACS患者中，与使用肝素比较，比伐芦定不仅能够有效抗凝，不增加MACCE ( 包括全因死亡、心源性死亡、再次心肌梗死、靶血管血运重建及脑卒中)及支架内血栓发生率，而且能够明显减少出血高危患者（合并糖尿病、肾功能不全、心力衰竭、外周血管疾病、卒中等合并症的老年患者）PCI术后出血相关并发症的发生。虽然其中1项研究由于样本量少，随访时间短且为单中心的回顾性研究等方面的原因，比伐芦定组降低出血风险的趋势无统计学意义，但监测激活全血凝固时间 （Activate clotting time ,ACT）发现，PCI 术前及术中， 两组的 ACT 相当( P均 ＞ 0. 05) ，但在停药后 30 min、1 h、2 h，比伐芦定的 ACT 明显低于肝素，印证了比伐卢定血浆半衰期短、可控性好的优势。
2.2在 ST段抬高型ACS中的应用
HORIZONS－AMI是第一项关于比伐芦定在ST段抬高型（ST－elevation myocardial infarction，STEMI）患者中安全性及有效性的多中心、前瞻性、随机对照研究。
随访30天的结果显示，与肝素＋血小板糖蛋白Ⅱb /Ⅲa 受体拮抗剂（platelet membrane glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitors, GPI）组比较，比伐芦定组净临床不良事件的发生率（包括主要出血事件和主要心脏不良事件）明显降低，但比伐芦定组在最初 24 h 内支架内血栓的发生率更高（比伐卢定 1.3％ vs UFH/GPI 0.3％）。
随访1年和3年的结果证实，与肝素＋GPI 组相比，比伐芦定不仅能够减少主要出血事件，而且能够降低未发生主要出血事件患者的病死率，而两组的主要心脏不良事件及支架内血栓的发生率是相似的。
考虑到比伐芦定半衰期较短的特点，早期支架内血栓形成增加可能与术后停药过早，抗栓药物衔接中断有关。因此，随后的EUROMAX研究采用了比伐芦定低剂量（1/5患者接受了术中剂量滴注）维持至术后 4 h 和术前应用双联抗血小板药物的抗栓策略，然而，其结果与HORIZONS－AMI相似，即比伐卢定组主要终点事件低于肝素组，但最初的24 h内支架内血栓的发生率仍较高（1.1％ vs 0.2％）。事后分析显示PCI术后继续以术中剂量1.75 mg/（kg·h）应用比伐芦定至少2小时的患者支架内血栓发生率降低且没有增加出血风险。
之后Matrix研究进一步探讨了比伐芦定（常规剂量及术后延长治疗）与肝素抗凝治疗间的差异，结果也与上述两项研究类似，与普通肝素相比，比伐卢定全因死亡率、心血管死亡率较低，支架内血栓发生率升高（1.0％ vs 0.6％）。
在上述几项研究中，几乎所有支架内血栓多发生在PCI术后最初的4小时内，这也是PCI术后凝血最活跃的阶段，术后立即停用比伐卢定，或比伐芦定术后维持剂量较低导致的抗栓效力减低是支架内血栓发生率较高的原因之一。此时来自中国的一项多中心、前瞻性、随机对照的BRIGHT研究打破了僵局。这项研究PCI术后延续使用高剂量比伐卢定[1．75 mg/（kg·h）] 至术后 4 h。结果表明，与肝素组及肝素＋GPI 组相比，比伐芦定组支架内血栓形成风险和主要心脑血管不良事件无明显差异，30d 内出血事件发生率大大降低。通过亚组分析也证实，比伐芦定对于高出血风险（女性、高龄、肾功能不全等CRUSADE评分较高）患者获益更大。
近期的多项国内的临床研究也支持BRIGHT研究的结论，即与普通肝素组相比，比伐芦定用于急性ST段抬高型心肌梗死患者急诊PCI治疗, 临床作用效果相当,但显著减少临床出血事件，尤其是对于出血风险较高的患者这种优势更为明显。
3.比伐卢定与抗血小板药物应用的桥接问题
Feldman等人研究指出，在急性冠脉综合征患者中，PCI术前或术后30 min内应用氯吡格雷，与肝素加糖蛋白 IIb / IIIa抑制剂相比，比伐芦定不仅能够更有效的减少30天内缺血事件的发生，而且出血风险明显降低。如果PCI术前未给予氯吡格雷或术后延迟发放，单用比伐芦定可能增加早期支架内血栓形成的风险。结合药代动力学特点，我们不难发现，比伐芦定半衰期较短是一把双刃剑，一方面降低出血风险，另一方面，由于急性冠脉综合征患者处于高凝状态，在未联合有效抗栓策略的情况下过早停药，急性血栓形成的风险必然增加。目前研究表明，氯吡格雷服用2小时后可有效抑制血小板聚集，5小时内抑制作用最强，普拉格雷和替格瑞洛服药4－6小时血小板抑制作用最强。由此可见，PCI术前双联抗血小板药物的早期应用，术后比伐芦定与抗血小板药物的桥接是解决支架内血栓形成的关键。国内抗血小板药物常用的负荷剂量为阿司匹林300 mg联合氯吡格雷300－600 mg或替格瑞洛180 mg，目前研究显示两种抗血小板方案与比伐卢定联合均安全有效，关于出血风险方面的差异有待进一步研究的证实。
4.小结
鉴于或以上研究成果及实践经验，2015年欧洲心脏病学会关于非ST段抬高型ACS患者的指南明确指出PCI 手术期间，比伐芦定（术中 0.75 mg/kg 静脉注射；1.75 mg/（kg·h）维持至术后 4 h）可替代普通肝素 + 糖蛋白 Ⅱ b/ Ⅲ a 抑制剂（I，A）。2016 年中国 PCI 指南将比伐芦定的证据水平从 B 升高到了 A，同时推荐了急诊 PCI 应用比伐芦定 （一次性注射 0.75 mg/kg；1.75 mg/（kg·h）维持至术后3~4 h 的新方案（I，A）。
关于比伐芦定应用我们给出如下建议：1.对于CRUSADE评分在高危及以上的急性冠脉综合征患者，PCI围手术期应用比伐芦定是更加安全、有效的选择。
2.对于择期PCI患者，应提前至少4－6小时应用负荷剂量双联抗血小板药物；2.对于急诊PCI术前未接受抗血小板药物治疗的患者，均应继续以术中剂量1．75 mg/（kg·h）应用比伐芦定以覆盖急性血栓形成的窗口期（3－4小时），避免支架内血栓形成。
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