卢兴国 朱蕾 叶向军
特殊类型AA包括肝炎病毒相关再生障性贫血、急性造血停滞、再生障碍危象、纯红细胞再生障碍、严重营养不良性造血障碍、PNH-AA综合征、Fanconi贫血等。
急性造血停滞
急性造血停滞（acute arrest of haemopoiesis，AAH），又称急性再障危象。本病是在原有疾病的基础上，在某些诱因作用下，促使造血功能紊乱和代偿失调，血细胞暂时性的减少或缺如，一旦诱因去除，危象也可随之消失。常见的原发病有感染（多为病毒感染）、贫血和免疫调节紊乱性疾病，也可因服用某些药物影响了DNA的合成而发病。
一、概述
AAH是由多种原因引起粒系、巨核系、红系造血短暂性受抑而发生的骨髓造血功能急性停滞综合征。本病起病急骤，约2/3病例有高热或高热伴寒战。无溶血证据。可突然发生苍白无力。约半数病例可有肝脾肿大，与原发病有关。急性期病程一般不超过2周。病因上，B19小病毒（感染）较为常见。
二、血象和骨髓象
Hb轻度至重度减低，以重度减低居多。由于AAH病程短暂也可见轻度贫血。白细胞或血小板多为减少。少数病例可出现幼红细胞和（或）幼粒细胞。
骨髓增生减低，三系造血常均受抑，以红系最为显著。粒系可有早幼粒细胞比例增高、细胞增大和成熟停滞，也可见核畸形、类巨幼变。粒细胞胞质可出现中毒性颗粒及空泡等异常。早幼粒后期细胞少见或不见。巨核细胞也可见成熟受阻。幼红细胞极度减少，发病初期可只见晚幼红细胞，数日后大多数患者可发现巨大的原红细胞（图1），多见于涂片尾部及边缘，是AAH的特征之一。
这种巨原始红细胞的形态特征为胞体圆、椭圆或不规则形；胞质量少，深蓝或灰篮色，不透明，有环核淡染区，周边常有一至数个钝形突起，可有数个空泡，偶见少数嗜天青颗粒（可能为原始粒细胞或巨大的早幼粒细胞），胞核多为一个，偶见多个，染色质细网状，有的比正常原始红细胞略粗，紫红色，偶有空泡，核仁大或隐约不清。B19小病毒感染典型者，可以在巨大的原始红细胞核上检出暗色阴形的病毒感染区或包含体。
图1 AAH骨髓涂片中可见巨大原红细胞
患者女53岁，急性起病，表现为高热、乏力、出血和进行性贫血，但无溶血和其他血液病表现，白细胞0.6×109／Ｌ，血红蛋白50g/L，血小板21×109／Ｌ。骨髓涂片3系有核细胞减少，但见胞体明显增大的早幼粒细胞（a）和伴空泡形成的原早幼红细胞（b），粒红两系成熟障碍，骨髓切片造血轻度减低，粒红两系细胞成熟障碍（c）。d为另一AAH病例骨髓涂片巨大的原始红细胞
三、诊断要点
AAH的诊断要点：① 多有诱因，如感染或接触化学与使用某些药物史或患有溶血性贫血；②起病急，多伴高热，贫血重，进展快，多伴有粒细胞和血小板减少，但出血较轻或不明显；③骨髓增生减低，2系或3系造血细胞减少，但易见巨大原始红细胞和巨或大型早幼粒细胞；④B19小病毒抗体（IgM）阳性有助于明确病因和诊断。
再生障碍危象
再生障碍危象常特指为慢性溶血过程中，由于某些病因突然导致骨髓造红系血功能障碍。由于造血障碍发生的突然性，本病又称为急性纯红细胞再生障碍或一过性红系再生障碍。见于多种原因的遗传性溶血性贫血，如遗传性球形红细胞增多症、镰状细胞贫血、丙酮酸激酶缺乏症；还可见于获得性溶血性疾贫血（如自身免疫溶血性贫血、PNH）。
发病大多有诱因，如上呼吸道感染或消化道感染，感染症状一般较轻，也有体温>40℃；也可见于非溶血性疾患（如缺铁性贫血、淋巴瘤）和非血液系统疾病。临床表现为贫血突然加重，网织红细胞显著降低。可有不同程度的白细胞及血小板减少。本病预后良好，多数患者可在1~2周内自行恢复。
在病毒感染中，比较受到人们注意的B19小病毒（parvoviruses）感染。B19小病毒是急性红系造血停滞（急性纯红细胞再生障碍）、免疫低下所致的慢性纯红细胞再生障碍、小儿传染性红斑、成人多发性关节炎和胎儿水肿等多种疾病的病因。
B19小病毒感染的靶细胞为红系祖细胞和幼红细胞，其受体是血型抗原P物质（缺乏P物质者不发生B19小病毒感染）。B19小病毒感染所致的急性造血停滞（图2），由于体内病毒大量产生而致病毒（抗原）过剩，仅造成对幼红细胞的致命损害，骨髓中幼和晚幼红细胞锐减而仅见巨大原始红细胞、早幼红细胞或其前体细胞，因未形成大量的免疫复合物故患者常无红斑和关节痛（抗体过剩时可正常造血，但大量免疫复合物沉积于关节等处则患传染性红斑）。由于红细胞寿命长，无症状性或一过性关节痛和轻度贫血的B19小病毒轻度感染较常见，在成人有近一半可检出病毒抗体。
图2 B19小病毒感染的不同病理机制
纯红细胞再生障碍
纯红细胞再生障碍（pure red cell aplasia，PRCA）是一组选择性影响骨髓中红系祖细胞生长和分化的少见综合征。特点是骨髓红系细胞选择性再生障碍导致严重的正细胞正色素性贫血，网织红细胞显著减少或缺如（网织红细胞<>），骨髓幼红细胞显著减少甚至真性缺乏（幼红细胞<>），粒系细胞和巨核细胞无明显受累，外周血白细胞和血小板基本正常。1922年Kaznelsen首次对本病进行了较为详尽描述。临床上将PRCA分为先天性及获得性。
一、概述
PRCA又称纯红细胞再生障碍性贫血（pure red cell aplasia anemia，PRCAA）分为急性和慢性两型。一般，以PRCA所述者绝大多数是指慢性型；急性者则几乎以急性红细胞造血再生障或一过性红系再生障碍等术语描述。慢性PRCA是红系祖细胞或前体细胞选择性衰竭或抑制而致骨髓中红系细胞显著减少，不明显累及粒系和巨核细胞（血小板）造血的一种贫血。
本病分先天性和获得性两种（表1）。先天性PRCA较少见；获得性慢性PRCA多系免疫因素所致，其病理机制分为：①免疫介导性PRCA，一般认为本病是通过B淋巴细胞和（或）T淋巴细胞异常免疫所致，且PRCA与胸腺瘤和CLL等淋巴细胞增殖性疾病关系密切。20％～50％的PRCA患者合并胸腺瘤，约6％的患者并发CLL及自身免疫性疾病；②药物相关性PRCA，多种药物可能与PRCA发生相关，药物以异烟肼、氯霉素、硫唑嘌呤及甲基多巴等最为常见。
由于多种药物相关性PRCA患者体内并不存在相似异常免疫反应，故一般认为其主要病理机制为相关药物对BFU-E及CFU-E的直接毒性作用；③病毒诱发性PRCA：绝大多数一过性PRCA，即急性纯红细胞再生障碍或一过性红系再生障碍（见前述再生障碍危象），是由于B19小病毒感染所致。B19小病毒对BFU-E及CFU-E具有特异趋向性及高度亲和力，B19小病毒侵入BFU-E及CFU-E后迅速增殖，其非结构蛋白可直接诱导BFU-E及CFU-E呈“凋亡”样死亡。此时因机体免疫低下，感染的B19小病毒不能被一过性清除而持续性感染，结果红系造血长期处于受损状态导致病情慢性化；EB病毒感染诱发的也有报道。尚有少数PRCA患者病因不明，可能与红系造血祖细胞或造血微环境的获得性缺陷有关。
表1 PRCA分类
先天性 | Diamond-Blackfan综合征 |
先天性红细胞生成障碍综合征 | |
获得性 一过性 | 儿童一过性原始红细胞缺乏症 |
溶血性贫血（如遗传性球形红细胞增多症）再障危象 | |
永久性 | 胸腺瘤 |
淋巴瘤 | |
慢性淋巴细胞白血病 | |
药物 | |
自身免疫性疾病 | |
不明病因 |
二、血象和骨髓象
Hb中重度减低，贫血多为正细胞正色素性，嗜多色性红细胞完全消失，网织红细胞显著减少或缺如。如网织红细胞>2%应高度怀疑诊断的正确性。白细胞计数和分类正常，偶有轻度减低，淋巴细胞和（或）嗜酸性粒细胞增多。血小板计数和形态通常正常，偶有轻度血小板减少，部分患者有反应性血小板增多。
骨髓有核细胞增生活跃或尚活跃，典型病例幼红细胞完全缺如。少部分病例可见原红细胞和（或）早幼红细胞，但≤5%。粒系细胞和巨核细胞正常，有时可见淋巴细胞增多，或浆细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞轻度增多。少量有空泡和伪足的原红细胞应怀疑HPV-B19感染或重度营养不良。急性自限型者在骨髓恢复期表现为红系造血活跃，可见巨大原始红细胞。
有些病例，红系在原红细胞或早幼红细胞阶段成熟停滞及网织红细胞减少为特征的红系无效造血阶段可能出现在PRCA发生前、发生中或治疗有效前。尽管尚不能达到诊断标准，但这种状态属于PRCA的自然病程。同时如果骨髓三系无病态造血，无染色体异常，也应高度怀疑PRCA，可以在稍后复查骨髓或者按PRCA治疗。获得性PRCA罕有细胞遗传学异常，如有核型异常，提示白血病转化（图3）。
图3 PRCA骨髓象
a为骨髓涂片，幼红细胞少见（常见原始红细胞，有细胞成熟障碍）或消失，粒系细胞相对增多；b为骨髓涂片，巨核细胞和淋巴细胞基本正常；c为骨髓切片，幼红细胞仅为偶见，粒系细胞相对增多
三、诊断与鉴别诊断
1．诊断重点 一般，临床上所见的PRCA为获得性。因此，当遇见单纯正细胞正色素性贫血的中老年患者，网织红细胞不增高，常无明显的脾肿大；骨髓增生基本正常或轻度减低，幼红细胞显著减少（<>），而粒系及巨核细胞未见明显异常时，可以作出初步诊断，建议进一步作相关检查，如胸片Χ线检查可以发现胸腺瘤，溶血性检查为阴性，均有助于提供或排除基础疾病的依据。检查血清铁、总铁结合力及铁蛋白可增加。鉴别诊断方面尤应注意除外MDS，必要时可行染色体检查。B19小病毒抗体（IgM）阳性有助于明确急性PRCA的病因和诊断。
2．我国综合诊断标准（2007，张之南）
（1）临床表现： ①有贫血症状和体征，如心悸、气短和苍白等；②无出血，无发热；③无肝、脾大。
（2）实验室检查：①血常规：Hb低于正常值（男性<120g>女性<110g>），网织红细胞<>，绝对值减少。白细胞计数和血小板计数均在正常范围内（少数患者可用轻度白细胞或血小板减少），白细胞分类正常，红细胞和血小板形态正常。有核细胞较正常减少。②MCV、MCH和MCHC：在正常范围内。③骨髓象：骨髓红细胞系统各阶段显著低于正常值。幼稚红系应≤5%，粒细胞系及巨核细胞系各阶段在正常范围内。红系严重减少时，粒系的百分比相对增加，但各阶段比例正常。个别患者的巨核细胞可以增多。三系细胞无病态造血，且罕有遗传学异常，无髓外造血。⑤Ham试验及Coombs试验阴性，尿Rouse试验阴性（频繁输血者Rous试验可阳性），血清铁、总铁结合力及铁蛋白可增加，有些患者IgG增高。
（3）部分患者有胸腺瘤，有些继发性患者发病前有氯霉素或苯等接触史，有的患者合并恶性肿瘤或自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）或其他血液病（如慢性淋巴细胞白血病）。
（4）先天性患者发病早，可伴先天畸形，父母常为近亲结婚。
（5）个别MDS以PRCA形式为最初表现，染色体（如5号染色体）核型异常。儿童患者应注意与急性淋巴细胞白血病前期鉴别（该病通常先表现为急性红系造血停滞，2~3个月后发生急性淋巴细胞白血病）。
PRCA的诊断要点是血象及骨髓象红系明显减少，其他各项检查是为了与其他贫血相鉴别。
阵发性睡眠性血红蛋白尿-再生障碍性贫血综合征
PNH是造血干细胞PIG-A基因突变引起的后天获得性的良性克隆病，主要表现为溶血、全血细胞减少和血栓形成倾向，常伴有正常造血功能减低。在临床上PNH的发生和AA关系密切，在PNH患者中约有20%与AA相互转化。绝大部分为AA过程中或痊愈后经过一段时间转化为PNH，很少一部分PNH患者(约5%)经过一段时间转为AA。另外有些患者同时具有PNH和AA两者的特点。
一、概述
AA和PNH均属于造血干细胞发育异常疾病，二者关系密切。少数AA病人在病程中出现PNH，PNH病例也可表现AA或两者同时存在。它们的临床表现可单独出现，也可同时存在，此即为PNH-AA综合征）。
AA病例中发生的PNH可有4种情况：①AA发生时即有PNH特点；②在AA恢复期发生PNH；③ AA未好转时并存PNH；④ AA完全恢复后发生PNH。PNH和AA之间的关系仍不清楚。由于在许多甚至所有正常个体中可存在数量很少的缺乏磷脂酰肌醇锚定蛋白的造血干细胞，免疫表型分析在超过50%的AA患者检测到PNH细胞群就不足为奇了。
AA患者发生与PNH一致的临床症状的几率是10%~20%，且该症状并非由免疫抑制治疗引起。患者也可发生PNH的溶血性贫血，并随后发展为进行性骨髓衰竭，因此任何发病机制解释均需考虑这两种类型的PNH再生不良性骨髓的发展转归。PIG-A突变可能为PNH细胞提供增殖或存活优势。如果锚蛋白或其某个配体成为诱导骨髓再生不良的T淋巴细胞细胞毒作用表位，则PNH细胞可获得生存优势。在这种情况下，临床症状既可反映血细胞减少，也可反映红细胞对补体溶解和溶血的敏感性，这些均取决于PNH克隆的内在增殖优势。
有人认为某些病例AA在恢复过程中可出现红细胞或白细胞的异常克隆，如果占优势的异常克隆为白细胞则发展为白血病；如是红细胞则发展为PNH。也有认为部分AA的本质乃是PNH的前期状态，而AA-PNH综合征只是这些病例的PNH特征细胞增多而已。
二、血象和骨髓象
外周血三系细胞多有不同程度减少，网织红细胞减少或增高。白细胞分类淋巴细胞比例增高。
骨髓增生程度可减低也可活跃，呈类似的或不典型AA性表现，晚幼红细胞和（或）中幼红细胞百分比增高。若原有明确的AA后转变为PNH，骨髓往往从增生减低变为活跃，三系细胞数量可有不同程度好转，红系呈增生性贫血改变，巨核细胞数也可恢复正常。另一种情况是骨髓增生减低但能查出类似PNH的异常红细胞，且有PNH的临床及实验室所见。
三、诊断要点
见骨髓象和相关溶血检查。
严重营养不良性骨髓造血障碍
一、概述
由于各种原因引起的极度营养不良（如神经性厌食症、恶病质、重度营养不良等）而影响骨髓造血，并出现大量胶状变性基质为特征的营养障碍性骨髓造血不良。胶状变性的机制尚不清楚。
二、血象和骨髓象
Hb轻至中度减低，网织红细胞正常或轻度减低；白细胞可正常或轻中度减低。淋巴细胞比例可增高；Plt多减低。红细胞指数中MCV和MCH可轻度增高。
骨髓穿刺液呈胶冻样或胶质状的特殊外观，不易推片，制成的涂片标本有松散的难以推出尾部的小块胶质。镜下为染成浓集红色均一变性的髓液成分，甚至在小粒内几乎不见有核细胞；有核细胞增生极差，油脂不增加；淋巴细胞相对增多，粒、红、巨核三系细胞均少，减少最显著的是幼红细胞。粒系虽可见各期细胞，但分叶核粒细胞比例相对增高。骨髓切片可见大量的胶状物引起造血容量减少（图4）。这种病理状态的骨髓造血可随着食欲改善、体重增加和营养不良的纠正而逐步消失。
图4严重营养不良性造血障碍骨髓涂片和骨髓切片
a、b为均质性胶冻样骨髓小粒；b为骨髓切片中的无定型物质
三、诊断要点
①多见于严重体重减轻的神经性厌食症和恶病质患者；②骨髓胶状变性，肉眼呈冻胶样或透明胶水样粘稠物，胶样物中不含有细胞或血管结构与黏液状变性不同；③骨髓增生减低，主要的粒、红、巨核三系造血细胞均少。
肝炎病毒相关再生障性贫血
一、概述
病毒感染病毒性肝炎后发生的AA，称为肝炎病毒相关再生障碍性贫血（hepatitis associated aplastic anemia，HAAA），也称为肝炎后AA、AA-肝炎综合征，见于乙型病毒性肝炎、甲型病毒性肝炎、急性黄疸型肝炎、亚急性重症肝炎、慢性重症肝炎、慢性活动性肝炎、淤疸型肝炎等，是病毒性肝炎最严重的并发症之一，发生率不到1.0％，占AA患者的3.2％。引起AA的肝炎类型至今尚未肯定，约80％由非甲非乙型肝炎引起，可能为丙型肝炎，其余由乙型肝炎引起。
肝炎相关性AA临床上有两种类型：急性型居多数，起病急，肝炎和AA发病间期平均10周左右，肝炎已处于恢复期，但AA病情重，生存期短，发病年龄轻，大多系在非甲非乙型肝炎基础上发病；慢性型属少数，大多在慢性乙型肝炎基础上发病，病情轻，肝炎和再障发病间期长，生存期也长。肝炎病毒对造血干细胞有直接抑制作用，还可致染色体畸变，并可通过病毒介导的自身免疫异常，病毒感染尚可破坏骨髓微循环。
流行病学调查发现，肝炎与AA关系密切：至少2%~9％的AA患者发病前有病毒性肝炎史；2％非甲、非乙型肝炎罹患AA；暴发性血清阴性肝炎肝功能衰竭行肝移植的患者特别是儿童患者有1/3发生AA，而其他器官移植者无一例发生。
HAAA具有以下临床特点：①往往在肝炎发生后1~2个月恢复期时才出现严重的全血细胞减少；②肝炎类型多为非甲非乙，非丙非庚型肝炎也是病因之一；③肝炎本身往往较轻，但AA严重，多在一年内死亡，预后差；④多为年青患者（18~20岁），小儿很少见，男性多见（占2/3）；⑤实验检查有免疫系统激活的标记，对强化的免疫抑制剂治疗反应良好。在病毒性肝炎早期常可引起短暂性血细胞生成异常，包括白细胞、血小板减少或全血细胞减少等，一般随肝炎好转而恢复。但少数患者可发生严重AA。HAAA的发病机制可能是肝炎病毒对肝脏、造血干细胞的双重直接损害作用，但近年更倾向于是病毒感染后，机体异常的免疫反应损伤造血干细胞和（或）造血微环境。
二、血象和骨髓象
全血细胞减少，网织红细胞计数降低，贫血为正细胞正色素性。HAAA的慢性表现者，血红蛋白和红细胞平行下降，多为中度贫血；网织红细胞计数＞0.01，但绝对值低于正常值；白细胞明显减少，淋巴细胞比例上升。HAAA的急性表现者，血红蛋白随贫血的进展而降低；网织红细胞计数＜0.01，绝对值＜15×109／L；中性粒细胞绝对值＜0.5×109／L；血小板数＜20×109／L。
骨髓穿刺液中骨髓小粒很少，脂肪滴增多。多部位穿刺液涂片呈现增生不良，粒系及红系细胞减少，淋巴细胞、浆细胞、组织嗜碱细胞相对增多。巨核细胞很难找到或缺如，慢性型骨髓增生减低程度比急性型轻。特点为造血细胞减少，脂肪增多。粒红两系细胞均减少，淋巴细胞相对增多；细胞形态大致正常；巨核细胞明显减少。骨髓活检其病理改变为红髓脂肪变，其间可见淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞和网状细胞（图5）。其他：造血细胞培养可见红系祖细胞、粒单系祖细胞均明显减少；免疫功能检测淋巴细胞值减低；T细胞量减少等。
图5 为肝炎病毒相关性再生障碍性贫血骨髓印片和骨髓切片
a为粒细胞和巨噬细胞相对增高的骨髓印片象；b为可见巨噬细胞的骨髓切片象
三、诊断要点
病毒性肝炎患者，发生类似AA的血象和骨髓象改变时可考虑本病诊断。其诊断要点为：①多见于男性20岁以下；②常于肝炎发病后半月至半年内发病；③ 血象和骨髓象符合AA特点。
Fanconi贫血
Fanconi贫血（Fanconi anemia，FA）和其他遗传性相关贫血属于遗传性AA范围，由于临床上很少见，这里列为特殊类型做一介绍。它们都有先天性发育异常（畸形）、骨髓造血功能障碍和外周血细胞减少的特征。
FA系先天性疾病，是一种较罕见的常染色体隐性遗传性全血细胞减少症，常伴有多发性畸形。贫血可于出生后数天内发生，也可至20岁以后发病。部分患者有家族史和家族中的近亲婚姻史。Fanconi（1927）从一家族三兄弟中首先发现并报道此病。
其临床特点为：①全血细胞减少，网织红细胞计数显著减低，红细胞呈正细胞性或轻度大细胞性，偶见幼红或幼粒细胞；②骨髓增生低下，早期亦可增生活跃，非造血细胞可增多；③先天性畸形（性器官发育不全、智能障碍、四肢和肾异常）；④皮肤色素沉着；⑤侏儒症等。FA与其他类型AA的不同之处在于其具有肿瘤易感性。由于在DNA损伤时和DNA复制过程中，Fanconi蛋白参与DNA修复，Fanconi贫血者Fanconi蛋白缺陷导致的DNA修复缺陷，可使肿瘤发生的易感性明显增高。现在认识的基因变异至少有15种与Faconi贫血的发生有联系，这些变异基因被命名为FANCA、FANCB、FANCC、FANCD1、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG、FANCI、FANCJ、FANCL、FANCM、FANCN、FANCO、FANCP。其中FANCD1和FANCB被定义为肿瘤抑制基因。最常见的FA亚型为FA-A型占60~70%，其次是FA-C型占10％和FA-G型占10％。
FA蛋白与其他蛋白相互作用，其间发生突变会引起罕见的遗传性染色体不稳定综合征，包括共济失调毛细血管扩张症（Ataxia-telangiectasia，AT）、Bloom综合征、Nijimegan破损综合征及Seckel综合征。FA基因缺陷也可存在于一些不合并FA的肿瘤患者中。
当儿童出现全血细胞减少时，应注意排查FA。近年发现，该病也可见于成人，而且可无阳性家族史及发育异常。因此无论是儿童还是成人全血细胞减少，需要除外FA。某些长期不愈的慢性AA，特别是儿童期发病或有肿瘤及贫血家族史者，更应高度疑似FA的可能。至少20%FA患者会发展为恶性肿瘤，最常见的为急性髓细胞白血病或骨髓增生异常综合征，但也可发展为头颈或妇科鳞状细胞肿瘤以及发生于食管、肝、脑、皮肤及肾的肿瘤。
其他遗传性相关贫血
一、先天性角化不良
先天性角化不良（dyskeratosis congenita，DC）是一种较为少见的遗传性再生障碍性贫血，属于X染色体隐性连锁遗传疾病，不过少数病例为常染色体显性或隐性遗传。该疾病为端粒复合物功能异常性疾病，是端粒酶相关基因突变导致端粒酶活性减低的结果。
患儿皮肤表现通常在5岁以后出现，包括网状斑、灰褐斑、色素沉着斑或色素脱失斑；头发、睫毛与眉毛脱落；手指和脚趾皱褶消失；手掌和足底过度角化；75%患者存在黏膜白斑；85%以上患者存在指（趾）甲营养不良。AA通常发生于年长儿童或年轻成人，表现同上述获得性AA典型的外周血和骨髓检查相似。X连锁先天性角化不良女性携带者通常存在轻度异常，如指（趾）甲营养不良、单一色素减退区或轻度黏膜白斑。
DC的发生涉及9种先天性角化不良基因，分别为DKC1、TERC 、TERT 、NOP10 、 NHP2、TINF2 、TCAB1 、CTC1和RTEL1 。其中DK1编码角化不良蛋白；TERC编码端粒酶的RNA；TERT则编码端粒酶的催化组件。角化不良蛋白是核糖核酸蛋白复合物组成成分，而后者参与RNA的修饰。所有DC患者均存在端粒变短，即测量总淋巴细胞或T、B细胞中的端粒长度时DC患者的端粒均低于同年龄组健康对照的正常下限。
疾病严重程度、发病年龄及临床表现取决于突变的基因及突变位置。DKC1位于X染色体（Xq28）上，所有存在异常突变的家族中男性均发病，而女性仅为携带者或有轻微症状。Hoyeraal-Hreidarrsson综合征是DC的一种罕见变异情况，儿童早期发病，表现为胚胎期发育迟缓、精神发育迟滞、免疫缺陷及再生障碍性贫血。部分病例中可证实存在DKC1基因变异。TERC或TERT基因突变所致的DC常呈显性遗传，症状较DKC1突变所致或合并DKC1突变的DC患者较微。
有些携带者并不发病，此种遗传方式似常染色体隐性遗传或散发。再生障碍性贫血、肝损害、肺纤维化为主要的表现。TERC或TERT突变常存在遗传预测现象，连续数代中疾病发病年龄越早，表现越重。X-连锁先天性角化不良女性携带者通常存在轻度异常，如指（趾）甲营养不良、单一色素减退区或轻度黏膜白斑。
DC的发生涉及DK1、TERC及TERT三个不同基因的突变。DK1编码角化不良蛋白；TERC编码端粒酶的RNA；TERT则编码端粒酶的催化组件。角化不良蛋白是核糖核酸蛋白复合物组成成分，而后者参与RNA的修饰。所有DC患者均存在端粒变短，即测量总淋巴细胞或T、B细胞中的端粒长度时DC患者的端粒均低于同年龄组健康对照的正常下限。疾病严重程度、发病年龄及临床表现取决于突变的基因及突变位置。
DKC1位于X染色体（Xq28）上，所有存在异常突变的家族中男性均发病，而女性仅为携带者或有轻微症状。Hoyeraal-Hreidarrsson综合征是DC的一种罕见变异情况，儿童早期发病，表现为胚胎期发育迟缓、精神发育迟滞、免疫缺陷及再生障碍性贫血。部分病例中可证实存在DKC1基因变异。TERC或TERT基因突变所致的DC常呈显性遗传，症状较DKC1突变所致或合并DKC1突变的DC患者较微。有些携带者并不发病，此种遗传方式似常染色体隐性遗传或散发。再生障碍性贫血、肝损害、肺纤维化为主要的表现。TERC或TERT突变常存在遗传预测现象，连续数代中疾病发病年龄越早，表现越重。
二、舒-戴（Shwachman-Diamond）综合征
一种少见的发病率约为1/100000儿童的遗传性疾病，为常染色体隐性遗传疾病。舒-戴综合征发生源自位于染色体7q11的SBDS基因突变，该突变能够通过FAS途径加速细胞凋亡。随之发生的高增殖状态可解释白细胞端粒长度的异常缩短。表现为胰腺外分泌功能不足，继发脂肪泻、血细胞减少及骨骼异常。约30%~50%病例表现为骨髓增生低下并出现全血细胞减少。此外，患者常身材短小、软骨发育不全、精神发育迟滞。多数病例可进展为骨髓增生异常综合征或急性髓细胞白血病。
三、 网状组织发育不全和Seckel综合征
网状组织发育不全为X连锁隐性遗传，主要表现为血小板减少、粒细胞减少、同时合并贫血，致病基因尚不清楚。
其他少见表现包括Seckel综合征，是源于ATR基因突变（及RAD3相关基因）。症状表现为生长迟缓、小头畸形、面部异常，偶有全血细胞减少。伴贫血及中性粒细胞减少的软骨毛发发育不全综合征也为隐性遗传（致病基因为位于9p的RMRP）。
欢迎交流！
联系客服
