这个杀手有点冷

案例回放：

Case1 58岁男性患者，站立活动后头晕头痛、恶心呕吐，加重2月。头颅MRI示腔隙性脑梗，送检凝血常规正常，但采集送检的各类血浆标本常温下较长时间放置后会析出沉淀（如下图），37度温育可溶解；而血清标本均正常。

Case2 患者男，68岁，遇冷后皮肤紫绀一年余，牙龈出血2月余，再发加重一天入院。患者四肢末端紫绀，CTPA示肺动脉分支血栓，同时伴牙龈出血、黑便，PT、APTT均显著延长。患者入院后采集送检的所有抗凝全血标本均在室温下凝集成块，温育后可部分溶解。下图左为其血涂片，示红细胞聚集成团；图右为骨髓活检切片，提示小淋巴细胞及浆细胞成簇。

Case3 患者男，53岁，双下肢反复紫癜伴疼痛1年余，颜面、上肢紫癜1月入院。患者全身破壳大片结痂，仍有疼痛，左膝新发散在紫癜。既往糖尿病史，目前予以胰岛素治疗。患者凝血功能正常，但标本离心后呈现血细胞凝集（图左），且在血浆与细胞间有一层白色沉淀物，涂片镜检为梭状结晶（图中），皮肤组织活检示真皮内大量红细胞外渗，管内血栓形成。

案情真相：

Case1考虑为冷纤维蛋白原血症，或与患者的脑梗症状相关。冷纤维蛋白原血症很罕见，是由于各种原发或继发因素导致纤维蛋白原结构或性质异常，低温下易与其他血浆蛋白结合、沉淀，常导致暴露于寒冷天气的皮肤等组织的微血管栓塞，可算作一类有易栓倾向的异常纤维蛋白原血症。原发性冷纤原因不明，继发性可见于恶性肿瘤、结缔组织病等，新英格兰杂志近期报道过一个家族性冷纤案例，提示部分冷纤与常染色体显性遗传相关。

 

Case2后续血清中检出单克隆IgM，最终诊断为淋巴浆细胞淋巴瘤合并冷球蛋白血症，考虑其肺动脉血栓与高粘滞血症有关；而PT、APTT显著异常缘于V因子被冷球蛋白吸附，这在体外试验中尤为显著（常温下V因子活性仅5%），温育后V因子活性可恢复至37%，仍不能达正常范围，患者出血表现可能与此有关。

 

Case3后续血清中检出大量IgG型M蛋白，骨髓及流式检查示异常浆细胞增多，考虑诊断多发性骨髓瘤合并晶体型冷球蛋白血症，该例患者缺乏骨髓瘤典型的CRAB症状，而以皮肤微血管栓塞为首发表现，与晶体型冷球蛋白沉积于微血管、引起炎症及缺血性改变相关，是较为罕见的一类冷球蛋白血症。

 

  以上案例2、3为少见的单克隆（I型）冷球蛋白血症，而丙肝病毒感染、自身免疫病等所致混合型（II、III型）冷球蛋白血症更为多见，临床表现也更多样。由于常温下异常球蛋白可能沉淀，导致生化检查中总蛋白、球蛋白可不升高，这也是冷球蛋白血症容易被忽视的一个原因。因此，当实验室人员发现患者抗凝血标本反复凝固或有沉淀物时，别忘了排查这类冷血症，而非统统视为不合格标本，这或许成为患者临床诊断的突破口。

      当然，一如江湖上冷血杀手的背后总有一个大Boss，搞定冷血症背后的元凶方能彻底化险为夷。