女性患者，45岁，以“发作性意识障碍待诊？”收入四川大学华西医院神经内科，血生化常规项目除血糖低外都基本正常，血糖检测结果表现为阵发性低血糖，糖化血红蛋白值为4.4%（正常参考值4.5%-6.1%），而低血糖发作时胰岛素检测结果（如下表）却完全正常？！
高手解谜
第一招：读谱找突破
低血糖病因分析
首先，我们从常见的低血糖病因说起：
（一）空腹低血糖症
1、胰岛素分泌过多
（1）胰岛疾病：包括胰岛β细胞增生或肿瘤，伴胰岛素瘤的多发性内分泌腺瘤。
（2）胰外恶性肿瘤：最常见是起源于间皮的巨大肿瘤，包括纤维瘤、肉瘤，其次是胃肠道恶性肿瘤，偶见于肾癌、肺癌等。这些肿瘤诱发低血糖的机制还不清楚，可能与肿瘤细胞产生高浓度的类胰岛素样生长因子（IGF）和过多的葡萄摄取有关。
（3）胰岛素自身免疫综合症：由于自身免疫、自身抗体作用而引起的低血糖症。
2、拮抗胰岛素的激素分泌过少 包括垂体前叶功能低下、甲状腺功能低下、肾上腺皮质功能低下、高血糖素缺乏均易产生低血糖症。
3、肝源性
（1）严重肝病：肝脏组织弥漫性严重破坏，可引起肝糖原储备严重不足，糖异生能力减弱。
（2）肝细胞酶系功能异常或不足：如糖原累积病、糖原合成酶缺乏等。
4、葡萄糖供应不足、消耗过多 如长期饥饿，剧烈运动、厌食、严重呕吐、腹泻、大量的肾性糖尿等。
（二）餐后低血糖症
1、营养性（又称滋养性）低血糖症
（1）胃大部切除后低血糖症。
（2）胃肠运动功能异常综合症。
2、特发性（功能性）低血糖症。
3、先天性酶缺乏 如半乳糖血症、果糖耐受不良症、亮氨酸敏感症等。
4、偶见于糖尿病早期，大量饮酒及摄入荔枝后，这些物质能抑制糖原分解而产生低血糖。
（三）药源性
（1）胰岛素剂量过多。
（2）磺脲类口服降糖药过量。
（3）其他药物：如水杨酸、抗组胺制剂、单胺氧化酶抑制药、普萘洛尔（心得安）等，这些药物或促进胰岛素释放，抑制高血糖素的分泌和释放，或延长加强降糖药的作用，减少糖原异生和分解而引起低血糖。
第1题：
本案例中低血糖的原因可能有哪些？
A. 胰岛素瘤
B. 胰岛素自身免疫综合症
C. 垂体前叶功能低下
D. 甲状腺功能低下
E. 严重肝病
F. 药物影响
结合上述低血糖常见原因，除了E选项外，其他均有可能，毕竟该患者肝功能检查完全正常嘛^_^。
上面说了这么多可以引起低血糖的原因，那么引起该患者低血糖的原因到底是什么呢？结合该患者的发作性意识障碍确实和不定时的低血糖发作相关，临床考虑该患者的低血糖的病因极有可能是胰岛素瘤。经超声检查后发现：该患者胰腺实质回声均匀，胰管无扩张，胰腺体尾部交界部可见一稍低回声结节影，边界清，内部回声均匀，多普勒显示病变周围及内部血流丰富，断面大小约1.3*1.6cm。胰腺尾部近脾门区域另见一稍低回声结节影，回声均匀，多普勒显示病变内部可见条状血流信号影，断面大小约1.4*1.7cm。此外，该患者内镜诊断显示：胰腺体尾交界结节：考虑胰岛细胞瘤的可能；胰腺尾部结节：性质？上述两处病变必要时可行超声内镜下穿刺活检。后来该患者转入胰腺外科，经手术切除肿瘤后痊愈出院。到此，谜底基本解开，原来是胰岛细胞瘤在作怪。
第二招：刨根问底
胰岛细胞瘤，如何作怪？
胰岛细胞瘤又称胰岛细胞腺瘤，分为功能性和非功能性两大类。功能性胰岛细胞瘤主要是胰岛素瘤，由β细胞形成，其分泌过量的胰岛素释放入血，可引起以低血糖为主的一系列症状。胰岛素瘤常有典型的Whipple三联征表现，即：低血糖症状、昏迷及精神神经症状，空腹或劳动后易发作。通常，胰岛素瘤的定性诊断主要依靠Whipple三联征和血浆胰岛素水平测定，低血糖时血浆胰岛素水平明显升高。那么，问题来了，该患者低血糖发作时的胰岛素检测结果却完全正常，这又是为什么呢？原来，胰岛素瘤分泌胰岛素不同于正常的胰岛β细胞，其分泌胰岛素呈阵发性，因此，在该患者低血糖发作时，我们有可能并不能及时发现升高的胰岛素。此外，胰岛素瘤分泌的胰岛素可能存在分子结构的变异，其肽链结构可能不同于常规电化学发光试剂结合的抗原决定簇，不能与检测试剂发生抗原抗体反应，导致一般的仪器不能检测出来。另外，溶血导致红细胞内胰岛素降解酶释放和一些特殊的药物也可使胰岛素检测结果假性偏低。
第2题：
本案例中，低血糖的结果与OGTT结果不符可能的原因有哪些？
A. 胰岛素瘤间歇性分泌胰岛素，此次检测OGTT时可能正处于其分泌间歇期
B. 可能由于此患者服用某种药物的影响，导致其分泌的胰岛素的检测受到影响
C. 此患者分泌的胰岛素可能存在分子结构的变异，导致一般的仪器不能检测出来
综上所述，第2题答案：ABC。
第三招：举一反三
胰岛素瘤诊断的实验室检查
1.空腹血糖测定：禁食15小时，空腹血糖在2.78mmol/L以下者，可确诊为胰岛素瘤。对一些轻症病人，禁食可延长至24~48小时以上，以诱使发作。本病病人多在禁食15~36小时内出现低血糖症状，如果禁食60~72小时仍不发作，可排除胰岛素瘤。
2.胰岛素测定：测定病人的空腹或发作时周围静脉血胰岛素水平，是确诊为胰岛素瘤的直接依据。正常人空腹周围血胰岛素水平为5~30μU/ml，平均低于24μU/ml。本病病人不仅胰岛素水平显著升高，即使在低血糖状态下胰岛素水平仍然高(可达100-200μU/ml)，为本病最特异试验。除了空腹测定外，还可在手术中经门静脉取血测定胰岛素，方法为：手术中在进行输葡萄糖液前用细针穿刺门静脉主干取血，测定血糖和胰岛素水平。如门静脉主干血的胰岛素大于100μU/ml时，应考虑有胰岛素瘤存在的可能，如胰岛素值大于200μU/ml，可诊断为胰岛素瘤。此法在诊断上的特异性优于周围静脉血所测定的结果;也可用于判断胰岛素瘤是否已切除完全。
3.空腹周围静脉血胰岛素浓度与葡萄糖浓度的比值(IRI/G)诊断法：病人禁食15~72小时，再检测周围静脉血胰岛素和葡萄糖水平，并计算胰岛素( IR1)和葡萄糖(G)比值。正常人IRI/G小于0.3;如大于0.3可诊断胰岛素瘤。本方法比单独测定胰岛素或血糖更为准确。
4.甲苯磺丁脲(D860)激发试验：甲苯磺丁脲可刺激胰岛释放胰岛素，产生持续3-5小时的低血糖。
4.1.静脉法：早晨空腹抽血测血糖后，静脉注射甲苯磺丁脲(20-25mg/kg体重，溶于20ml生理盐水中)，于注射后5、15、30、45、60分钟各测血糖1次，第2、3小时每半小时测血糖1次，观察血糖变化。正常人在用药后半小时血糖达最低值，1.5~2小时恢复正常。胰岛素瘤病人注药后5~l5分钟出现明显低血糖，且2~3小时后低血糖仍不恢复。
4.2.口服法：口服甲苯磺丁脲和碳酸氢钠各2g，然后每半小时测血糖1次，连续5小时。正常人于服药后1~3小时内血糖达最低值;胰岛素瘤病人可早期出现血糖最低值，且持续3~5小时血糖不回升，血浆胰岛素含量增高。
5.胰高血糖素试验：静脉注射胰高血糖素1mg，每30分钟测血糖和血浆胰岛素水平。30分钟内血糖迅速升高，而胰岛素浓度下降;注射后1~1.5小时血糖降至正常，2小时后出现低血糖，而胰岛素含量升高。如果血糖低于2.5mmol/L，胰岛素>100μU/ml，即可明确诊断。正常人无低血糖表现。本试验阳性率达80%，且较甲苯磺丁脲法安全，准确性更大。
6.胰岛素原与胰岛素比值测定：有些患者血浆胰岛素无明显升高，而胰岛素原升高。正常人胰岛素原与胰岛素的比值不超过25%;而约有85%~100%胰岛素瘤病人的比值增高;有恶性变时更加显著，常达30%~80%。
7.其他试验：L-亮氨酸试验、钙剂激发试验、胰岛素抑制试验、血清C-肽测定等都对胰岛素瘤的诊断有帮助，并有助于排除其他低血糖的原因。
本期专家简介
李贵星，男，主任技师，硕士研究生导师华西临床医学院检验系生化教研室负责人，中华医学会检验分会生化专业组委员，全国高等医药院校临床生物化学、分子诊断学及实验管理专业组常务理事，中国麻醉学会检验与临床分会全国委员，四川省医师协会检验医师分会委员，《检验医学与临床》常务编委，《临床肝胆病杂志》审稿专家。研究方向：肝胆、心脏、肾脏疾病发生的生化机制及诊断和评价标志物研究。在国内外期刊以第一作者和通讯作者发表论著87篇。作为副主编、编者编写专著及国家统编教材21部。负责省级课题2项，负责院级课题1项，主研国家自然科学基金2项，主研省级课题3项，获省级奖项3次。
联系客服
