同型半胱氨酸与静脉血栓栓塞症

★科普系列★

深静脉血栓形成（Deep vein thrombosis，DVT）是血液在深静脉内不正常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，常发生于下肢。血栓脱落可引起肺动脉栓塞（Pulmonaryembolism，PE），DVT与PE统称为静脉血栓栓塞症（Venous thromboembolism，VTE），是同种疾病在不同阶段的表现形式。DVT的主要不良反应后果是PE和血栓后综合征（Post thrombosis syndrome，PTS），它可以显著影响患者的生活质量，甚至导致死亡。

VTE的危险因素包括原发性和继发性的因素。原发性因素包括V因子Leiden突变、凝血酶原G20210A突变、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、抗凝血酶缺乏、高同型半胱氨酸血症(hyperhomocystinemia，HHcy)、抗磷脂抗体综合征、凝血因子活性增强和纤溶系统异常等。继发性因素包括年龄大于40岁、制动和长期卧床、骨折、手术、创伤、恶性肿瘤、急性心肌梗塞、充血性心衰、缺血性脑中风、一些血液病、避孕药、怀孕和产褥期和长时间持续旅行等。

同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）属于含硫氨基酸，主要来源于饮食摄取的蛋氨酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中一个重要的中间产物，其本身并不参加蛋白质的合成。甲硫氨酸代谢障碍会导致高同型半胱氨酸血症（Hyperhomocysteinemia，HHcy），引起甲硫氨酸代谢障碍的原因有遗传和环境营养两种因素。遗传因素引起三种关键酶即甲烯四氢叶酸还原酶、胱硫醚缩合酶、甲硫氨酸合成酶缺乏或活性降低。环境营养因素指高动物蛋白饮食中甲硫氨酸含量较高，摄入过多易引起Hcy水平升高。代谢辅助因子如叶酸、维生素B6、B12在同型半胱氨酸代谢反应中为必需因子，代谢辅助因子的减低均可导致HHcy的发生。HHcy是多种疾病的危险因子，特别是冠状动脉粥样硬化、老年性痴呆、中风、静脉栓塞等心脑血管疾病。此外，血浆中同型半胱氨酸升高还可导致新生儿缺陷和习惯性流产。

临床研究显示，HHcy是静脉血栓栓塞独立的危险因素，HHcy患者VTE的发生率和复发率均明显增加。大约25％的VTE患者存在Hcy升高，而大约1/3的HHcy个体有血栓事件发生，因此HHcy与DVT的危险性存在关联性。研究显示HHcy可能通过破坏血管内皮、激活血小板、激活凝血系统、抑制蛋白C等抗凝血物质的活性等机制导致血栓形成。

HHcy引起血栓的病理生理机制:

1.HHcy与血管内皮细胞损伤：

Hcy损伤血管内皮细胞在VTE的发生、发展过程中起到关键的作用。但HHCY导致血栓形成的机制是多方面的，高Hcy水平可导致血管内皮片状脱落，病变局部血栓形成。①Hcy在Cu²⁺、Fe³⁺等金属离子作用下，Hcy自身氧化生成花生四烯酸及过氧化氢，在代谢过程中产生的大量氧自由基、过氧化氢都使血管内皮受损，进而导致脂质过氧化，降低膜流动性，破坏细胞完整性，导致血管内皮细胞凋亡或死亡。Hcy可氧化修饰低密度脂蛋白成氧化低密度脂蛋白，促进单核巨噬细胞、平滑肌细胞大量吞噬脂质而转变为泡沫细胞。②血管内皮细胞可分泌多种对于维持血管紧张性非常重要的血管活性物质，如前列环素、一氧化氮、内皮素等。Hcy可导致一氧化氮和一氧化氮合成酶的分泌异常。Hcy与一氧化氮反应生成S2亚硝基Hcy，其中一氧化与氮巯基结合生成S2亚硝基硫醇，它是一种内皮源性舒张因子样物质，可有效抑制巯基氧化产生过氧化氢，从而保护细胞的完整性。因此，HHcy也被认为与一氧化氮相对缺乏有关。由于一氧化氮相对缺乏，S2亚硝基硫醇生成减少，导致未被一氧化氮结合的游离Hcy增加，从而损伤内皮细胞，而受损的内皮细胞产生的一氧化氮更少，形成恶性循环，最终导致细胞坏死。③高Hcy可引起内质网的损伤和氧化还原异常，产生氧化应激反应，使折叠蛋白质中的二硫键断裂，形成非折叠的蛋白质。这种非折叠的蛋白质可进入核内，作为转录因子，作用于许多基因的调控序列上，影响基因的转录调控。

2．HHcy与血管平滑肌增生：

①Hcy通过作用于相关基因和受体使血管平滑肌细胞增殖，可与血管平滑肌细胞的Hcy氧化-还原受体结合，影响血管平滑肌细胞周围组织氧化-还原状况。②Hcy通过诱发过氧化氢和氧自由基释放，引起平滑肌细胞的增殖血管壁增厚，同时导致动脉内皮细胞毒性作用使其受损凋亡及功能下降。另Hcy加速低密度脂蛋白胆固醇氧化，消弱高密度脂蛋白的保护作用，使脂质易沉积于血管内膜从而发生粥样硬化。凡是使血管内皮细胞不能发挥正常的作用，使正常内皮功能遭到破坏，其维持的任何一种平衡失衡，都可以称为内皮功能紊乱。③Hcy可通过增强细胞生长因子介导的诱生型一氧化氮合酶合成，促进血管平滑肌细胞合成一氧化氮(NO)。④Hcy影响血管平滑肌细胞胶原合成和代谢，影响血管细胞生物化学和生物合成而直接损伤血管胶原纤维。Hcy从多方面影响血管平滑肌细胞胶原代谢和合成，引起血管平滑肌细胞内源性钙释放，进而可能通过刺激组织金属蛋白酶抑制剂或抑制基质金属蛋白酶而增加血管平滑肌细胞胶原合成。

3．HHcy对凝血系统损伤的影响：

Hcy与凝血功能紊乱主要表现为以下方面：①Hcy能改变花生四烯酸代谢，使血栓素A2合成增加，血栓素A2具有缩血管和促进血小板聚集作用，促使脂质在动脉壁沉积，激发血小板聚集。②Hcy可抑制ADP酶的活性使ADP降解减少，ADP的增多可活化血小板提高血液的凝固性。③Hcy促进内皮细胞产生一种凝血因子Ⅴ的激活物，刺激生成独特性活性凝血因子Ⅴa，增加了凝血因子Xa的促凝活性。还可抑制组织型纤溶酶原激活物活性，促进血栓形成。同时，Hcy通过激活凝血因子Ⅶ而促发表面激活，引起血栓形成。高Hcy可抑制血栓调节蛋白TM使蛋白C不能被活化，从而影响对Ⅴa、Ⅷa因子和凝血酶的灭活和清除，使血液具有血栓形成倾向。④Hcy可通过其生成的过氧化物干扰内皮细胞硫酸肝素的合成和表达导致抗凝血酶与内皮细胞结合的量减少并使结合的抗凝血酶活性下降从而破坏了由抗凝血酶介导的内皮细胞抗凝机制。⑤抑制纤溶酶活性而增加了血液的凝固性，总之因为Hcy增加了促凝而损伤了抗凝过程同时抑制了纤溶并活化了血小板，所以它在VTE的发病中起着重要的作用。

4.HHcy对免疫炎症反应的影响：

Hcy导致成纤维细胞、平滑肌细胞、单核细胞和巨噬细胞等分泌多种引发血管壁免疫炎症反应的促炎因子。Hcy可增加血管内皮细胞分泌促炎因子而导致内皮功能紊乱引发血管壁免疫炎症反应。总之，Hcy是一种较为肯定的血管闭塞性疾病的独立危险因子，有多种因素可引起血Hcy水平升高，降Hcy治疗可产生有益的血管效应。

但目前关于-HHcy与VTE的相关性及其具体机制也未完全明确，随着研究的深入，二者之间的关系必将得到阐明。这对于静脉血栓栓塞症的防治，将具有重要意义。

参考文献：

1.Protein N-linked homocysteine is associated withrecurrence of venous thromboembolism. Thromb Res,2015，136(5):911-9116.

2.Hyperhomocysteinemia and Thrombosis:An Overview.Arch Pathol Lab Med, 2007 ,131(6) :872-884.

3.VitaminB12 deficiency, hyperhomocysteine -mia and thrombosis: a case and control study. Int J Hematol,2011,93(4):458-464.

4.高同型半胱氨酸血症与静脉血栓形成.国外医学输血及血液学分册,2001, 24(4):300-303.

5.高同型半胱氨酸血症与深静脉血栓形成及肺血栓栓塞.国外医学内科学分册，2003,30 （10）：423-426.

水彩配图：子陌

编辑推送：大树