本文刊于：中华老年医学杂志,2019,38(6):695-697
作者：蓝华 井洁 黄雪 姜海行 陈晖 张君红 刘莹 张湘莲
摘要
阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)是一种发病率相对较低的血液病，其临床表现为不同程度的发作性血管内溶血、阵发性血红蛋白尿、骨髓造血功能衰竭和静脉血栓形成。本例患者男，61岁，因'全身皮肤、巩膜黄染9年余，腹胀1月，腹痛半月'于2017年10月25日收入院，患者2009年开始反复出现全身皮肤、巩膜黄染，伴有颜面、眼睑及双下肢水肿，活动后气促，多次查肝功能均提示以直接胆红素升高为主的高胆红素血症，2013年曾于外院行骨穿提示缺铁性贫血，一直按'缺铁性贫血'予反复输血等治疗，腹痛为脐周持续性胀痛，阵发性加剧，改变体位可稍缓解，无它处放射，进食后明显，与排便无明显关系，伴有食欲缺乏、乏力、发热、水肿、消瘦，尿少、解酱油样尿。均拟'贫血性心脏病'及'缺铁性贫血'治疗，效果欠佳。通过这个病例的分析，我们认为：(1)临床上遇到反复发作的病因不明的或经输血及补铁治疗效果欠佳的缺铁性贫血；(2)贫血伴溶血、黄疸、尿液改变；要考虑PNH的可能。贫血伴直接胆红素升高为主的高胆红素血症，不能排除PNH可能，必要时多次行尿含铁血黄素、三溶试验及流式细胞术进一步排查。
患者男，61岁，因'全身皮肤、巩膜黄染9年余，腹胀1月，腹痛半月'于2017年10月25日收入院，患者2009年开始反复出现全身皮肤、巩膜黄染，伴有颜面、眼睑及双下肢水肿，活动后气促，多次查肝功能均提示以直接胆红素升高为主的高胆红素血症，2013年曾于外院行骨髓细胞学检查提示缺铁性贫血，一直按'缺铁性贫血'予反复输血等治疗，腹痛为脐周持续性胀痛，阵发性加剧，改变体位可稍缓解，无它处放射，进食后明显，与排便无明显关系，伴有食欲缺乏、乏力、发热、水肿、消瘦，尿少、解酱油样尿。既往2008年发现贫血，病程中血红蛋白最低至28 g/L。个人史：否认烟酒嗜好及食鱼生史。家族史：无特殊。入院体格检查：患者生命征平稳，神清，精神差，皮肤巩膜中度黄染，双下肺可闻及少量湿啰音，心界向左侧扩大，律不齐，二尖瓣听诊区可闻及3/6级收缩期杂音。全腹膨隆，全腹肌紧张度中度增加，全腹有压痛，无明显反跳痛，腹部未触及包块，肝、脾肋下未触及，移动性浊音阳性。双下肢中度凹陷性水肿。实验室检查：血常规：血红蛋白56.70 g/L，平均红细胞比容84.37 fl，平均红细胞血红蛋白27.58 pg，平均红细胞血红蛋白浓度326.90 g/L，网织红细胞百分数12.3%。尿常规：潜血3＋，尿蛋白＋，镜下红细胞＋。尿含铁血黄素试验：阴性。大便检查：潜血阴性，寄生虫卵阴性。肝功能：总胆红素149.10 μmol/L，直接胆红素113.30 μmol/L，间接胆红素35.80 μmol/L，白蛋白25.4 g/L，丙氨酸氨基转移酶15 U/L，天门冬酸氨基转移酶84 U/L，碱性磷酸酶135 U/L。D-二聚体3 866 μg/L。三溶试验：糖溶试验弱阳性，酸溶试验弱阳性，热溶试验阳性。流式细胞术：外周血红细胞CD55阴性表达3.40%，红细胞CD59阴性表达6.80%，中性粒细胞CD55阴性表达93.0%，中性粒细胞CD59阴性表达59.7%。血清铁蛋白、铁四项、地中海贫血肽链分析、叶酸、B12、抗人球蛋白试验、血尿免疫固定电泳、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性、甲型肝炎IgM抗体、乙肝两对半、乙型肝炎病毒DNA、丙型肝炎病毒RNA、丁型肝炎IgM抗体、戊肝抗体、血清铜、血清铜蓝蛋白、自身免疫抗体、自身免疫肝病抗体谱均未见异常。腹水：眼观血性混浊，李凡他试验阴性，有核细胞总数230×106/L，间皮及组织细胞5，多叶核细胞百分比50，单个核细胞百分比45，腺苷脱氨酶23.0 U/L，葡萄糖(浆膜腔)3.8 mmol/L，蛋白测定(浆膜腔)36.1 g/L，乳酸脱氢酶测定(浆膜腔)1906 U/L，白蛋白16.3 g/L。骨髓活检：骨髓增生稍活跃，有核造血细胞约为50%，三系比例正常，未见原始幼稚细胞增生，粒系以杆状核以下阶段细胞为主，可见少量嗜酸性粒细胞，无转移。HBsAg(－)、Fe(－)、PAS(＋)、Masson(－)，无纤维化。腹部超声提示：肝实质回声稍增粗声像，胆囊赘生物，胆泥淤积；上腹部CT未见明确肝静脉阻塞征象，住院期间予抗感染、输血、护肝退黄及对症支持治疗，复查尿含铁血黄素试验阳性(＋)，流式细胞术：外周血红细胞CD55阴性表达16.5%，红细胞CD59阴性表达24.7%，中性粒细胞CD55阴性表达95.7%，中性粒细胞CD59阴性表达90.1%。患者因自身原因要求出院，出院时仍有解酱油样尿。
结果
根据2013年中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组制定的阵发性睡眠性血红蛋白尿诊断与治疗中国专家共识[1]，患者有浓茶样尿、乏力、黄疸、腹痛等临床表现，实验室检查示尿潜血3＋，尿含铁血黄素实验阳性，糖溶试验弱阳性，酸溶试验弱阳性，热溶试验阳性，两次查外周血中性粒细胞CD55及CD59阴性表达>10%，诊断阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)成立。[1]
PNH是一种发病率相对较低的血液病，每年每百万人只有1.3例新发病例[2]，近年发病率有增多趋势，是由于体细胞Xp22.1上PIG-A基因突变导致的获得性造血干细胞克隆性疾病，其发病机制包括造血干细胞PIG-A基因突变，部分或完全血细胞糖化磷脂酰肌醇(GPI)锚合成障碍，造成血细胞表面GPI锚连蛋白缺失，使异常血细胞对补体敏感而破溶。临床表现为不同程度的发作性血管内溶血、阵发性血红蛋白尿、骨髓造血功能衰竭和静脉血栓形成[1,3]。以贫血起病的PNH患者发病之确诊时间为10 d～26年，中数确诊时间3年[4]，本例患者发现贫血至确诊PNH间隔9年余，分析可能造成本例患者误诊的原因：
晨重暮轻的酱油样尿或红葡萄酒样尿为PNH典型症状之一，本例患者出现酱油样尿的时间较晚，询问病史患者自诉酱油样尿为持续性，留患者不同时间段尿对比发现，患者尿色并非持续性酱油色(图1)，患者因年老无法准确表述误导医生。患者入院前于外院住院，拟'缺铁性贫血'治疗过程中出现酱油样尿，考虑常规补铁治疗可能诱发或加重溶血[5]。入院筛查尿含铁血黄素为阴性亦对临床诊断造成干扰，复查转阳，可能与溶血初期肾小管上皮细胞内尚未形成可检出的含铁血黄素有关。
A：2017年11月11日16：00时 B：2017年11月11日19：00时 C：2017年11月12日5：00时 D：2017年11月12日7：00时 E：2017年11月12日11：00时
图1 不同时间患者尿的颜色
患者既往因贫血症状多次外院就诊，均拟'贫血性心脏病'及'缺铁性贫血'治疗，效果欠佳，经治医生未考虑到若PNH血红蛋白尿频繁发作或短期内持续血红蛋白尿，尿铁丢失过多，血常规可呈小细胞低色素性贫血，骨髓铁染色细胞外铁和铁粒幼细胞减少，易诊为缺铁性贫血(IDA)[6]，而满足于现有诊断，未能回顾性分析患者病情，推翻既往诊断进一步寻找缺铁性贫血的病因导致患者误诊多年。
PNH溶血为血管内溶血，溶血严重时可出现以间接胆红素升高为主的黄疸，本例患者病程中有黄疸，多次查肝功能均提示以直接胆红素升高为主的高胆红素血症，易误导临床医生往肝细胞性及梗阻性方面寻找黄疸原因导致误诊。回顾病例，腹部超声提示肝实质回声稍增粗声像，胆囊赘生物，胆泥淤积，考虑患者出现以直接胆红素升高为主的高胆红素血症可能与长期大量溶血形成胆色素性结石造成小胆道梗阻相关，也可能与长期贫血导致缺血性肝病相关，目前直接胆红素升高原因不明确，需长期随诊进一步明确。
尿激酶纤溶酶原激活受体(uPAR)是一种GPI相连的蛋白，PNH患者纤溶系统受损，溶血后红细胞释放出促凝物质及补体同时作用于血管内皮细胞及血小板膜使内皮细胞损伤、血小板聚集，血液高凝状态，易形成血栓[7,8,9]，39%PNH患者在患病期间发生过1次或多次静脉血栓形成[10]。此例患者病程中有持续性脐周胀痛、全身皮肤、巩膜黄染、腹水、双下肢水肿、肝功能损害、D-二聚体升高、尿潜血及红细胞持续存在，超声及CT未见明确血栓征象，但不排除肝肾静脉微血栓形成，患者因经济原因未能行上腹部CTV及肝血管造影检查进一步明确诊断。
通过这个病例的分析，我们得出以下体会：(1)临床上遇到反复发作的病因不明的或经输血及补铁治疗效果欠佳的缺铁性贫血；(2)贫血伴溶血、黄疸、尿液改变，在鉴别诊断上要考虑PNH的可能，一时难于诊断的病例应长期追踪观察。贫血伴直接胆红素升高为主的高胆红素血症，亦不能排除PNH可能，必要时多次行尿含铁血黄素、三溶试验及流式细胞术进一步排查。
参考文献(略)
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