【中枢神经系统免疫】视神经脊髓炎谱系疾病与感染

视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是急性或亚急性中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病。传统的NMO概念认为病变仅局限于视神经和脊髓，但临床上有一组尚不能满足NMO诊断标准的局限形式的脱髓鞘疾病，它们具有与NMO相似的发病机制及临床特征，如单发或复发性视神经炎（optic neuritis，ON）、单发或复发性长节段横贯性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis，LETM）、伴有风湿免疫疾病或风湿免疫相关自身免疫抗体阳性的ON或LETM等，2007年Wingerchuk等把上述疾病统一命名为视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）。随着研究的深入，发现NMO和NMOSD患者在疾病的生物学特性和治疗策略方面无显著差异，且部分NMOSD患者最终可发展为NMO。2015年6月国际NMO诊断小组（International Panel for NMO Diagnosis，IPND）对NMO的命名及诊断标准作了修订，取消了NMO的单独定义，将NMO纳入更广义的NMOSD疾病范畴中，NMO与NMOSD统一命名为NMOSD。

临床上，NMOSD并发感染的患者越来越多。在梅奥诊所，25%的单相或复发性NMO患者合并病毒性疾病。Sellner等分析1975至2009年报道的NMO患者，发现25例有细菌或病毒感染史。NMOSD合并细菌性脑膜炎被多次报道，细菌感染为NMOSD的诱发因素。研究发现：乙型肝炎病毒（hepatitis Bvirus，HBV）、EB病毒（epstein-barr virus，EBV）、水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）、幽门螺杆菌、产气荚膜梭菌、肺炎支原体、结核分枝杆菌等均与NMOSD的发生及复发有关。

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病毒感染与NMOSD的关系

1.1 HBV

在中国，HBV感染率高，约20%的乙肝患者可出现肝外表现。HBV感染及乙肝疫苗接种与中枢脱髓鞘疾病如多发性硬化、视神经炎、横向脊髓炎、急性播散性脊髓炎的发生有关。重组乙肝疫苗接种后出现NMOSD的案例也有报道。Liu等回顾性分析了10例抗AQP4抗体（anti-aquaporin-4 antibody，AQP4-Ab）阳性的NMOSD合并慢性乙型肝炎患者，发现女性发病率高，且患者被诊断为慢性乙型肝炎的时间均较早于NMOSD。10名患者中3例患者出现视力下降，6例出现脊髓炎，只有1例同时出现脊髓炎和失明。感觉和视力损害是最常见的临床症状，其次是运动缺陷和神经痛。10例患者中脑脊液细胞计数范围为0-31/mm3，其他脑脊液参数均正常。所有患者甲状腺功能正常，8例患者头部或脊髓MRI可见异常信号，其影像学特征均符合NMOSD的诊断标准，认为AQP4-Ab阳性的NMOSD患者合并HBV的感染为非特异性。这类患者接受大剂量糖皮质激素治疗更容易产生肝损害，建议NMOSD患者若出现肝功能损害，需警惕HBV感染的可能，并在治疗上做出相应的调整。乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）与中枢神经系统髓鞘抗原之间的分子模拟和免疫交叉反应可能是NMOSD合并HBV感染的主要病理生理机制。HBsAg与髓磷脂碱性蛋白和髓磷脂寡突细胞糖蛋白序列具有高度的同源性，病毒/蛋白质模拟序列可能成为抗体反应的靶点，从而诱导髓鞘溶解并导致进一步的神经退行性变。T细胞感染因子的分子模拟被认为是乙肝疫苗接种后中枢神经系统脱髓鞘的潜在机制。

1.2 EBV

EBV感染是多发性硬化的一个关键环境致病因素。EBV感染与一些自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮和干燥综合征等密切相关，而20%-30%的NMOSD患者伴有系统性或器官特异性自身免疫性疾病。EBV的感染与NMOSD的发生和发展相关。Masuda等通过对比NMO患者和正常人，发现NMO患者血浆中抗EBV早期抗原抗体（anti-EA IgG antibody，抗EA-IgG抗体）明显增加，并且该抗体在临床复发和缓解期均维持在高水平，他们认为持续的、活跃的EBV复制在NMO免疫失调中发挥重要作用。

1.3 人类VZV和流行性腮腺炎病毒

对19例AQP4-Ab阳性的NMO患者进行24种病毒和细菌感染的筛查，发现15例急性期NMOSD患者中的7例有近期病毒感染的血清学证据，其中2例感染VZV，3例感染流行性腮腺炎病毒。对1例VZV感染2周后发生急性LETM的患者行血清学检测结果显示AQP4-Ab阳性，考虑为NMOSD，提示VZV作为一种嗜神经病毒可诱发NMO/LETM。Wang等对10例VZV感染患者随访3-96个月，部分患者AQP4-Ab和/或髓鞘寡突细胞糖蛋白为阳性，3例患者符合NMOSD的诊断标准，其中2例复发。所有患者均有运动及感觉障碍，起病时症状较重，治疗及随访过程中症状逐渐减轻，随访96个月，发现其临床扩展致残量表评分（Expanded Disability Status Scale，EDSS）均数从4.9降至2.6，且未发现VZV再激活，认为VZV相关脊髓炎在具有免疫能力的患者中是一个相对良性的病程。采用嵌套式PCR检测13例多发性硬化（multiple sclerosis，MS），8例NMO及20例其他神经疾病（other neurological diseases，ONDs）患者脑脊液样本中的腮腺炎病毒和肠道病毒RNA，其中2例（25%）NMO患者腮腺炎病毒呈阳性，而MS和ONDs患者腮腺炎病毒均呈阴性，并且这2例NMO患者在其缓解期腮腺炎病毒转为阴性。腮腺炎病毒可能在NMO的发病中起一定作用。

1.4 登革热病毒（dengue virus，DENV）

DENV是人类常见的虫媒病毒感染，由蚊传播，可引起免疫介导性疾病。DENV有DENV-1至DENV-4多种血清型。神经系统并发症包括脑病、脑炎、脊髓炎、脑膜炎和免疫介导综合征，发生率从1%到21%不等，多与DENV-2和DENV-3相关。DENV-1感染导致的神经系统受累比较罕见却更严重。全身持续的DENV-1感染被认为是神经系统疾病复发的触发因素。1例17岁女性急性复发型脊髓炎患者6个月后出现最后区综合征（不明原因的呕吐、呃逆），血清学检测显示AQP4-Ab阴性但DENV-1持续阳性。此患者疾病过程中并发DENV和巨细胞病毒（cytomegalo virus，CMV）感染。长期使用皮质激素导致的免疫抑制是发生CMV感染的原因之一，CMV与DENV感染引起严重的自身免疫性中枢损伤，复发的神经系统自身免疫性疾病与持续的DENV-1感染有关。

1.5 JC病毒（John Cunningham virus，JCV）

JCV是一种普遍存在的多瘤病毒，只感染人类。JCV可引起进行性多灶性白质脑病（rogressive multifocal leukoencephalopathy，PML）。中枢神经系统脱髓鞘疾病的治疗越来越依赖于单克隆抗体，而单克隆抗体长期使用与PML的发病有关。回顾性分析全球范围内29319名MS和NMO患者的资料，发现其中57.1%的患者血清抗JCV抗体阳性。长期使用单克隆抗体可能是NMO患者抗JCV抗体阳性的一个混杂影响因素。

1.6 流感病毒和人乳头状瘤病毒（human papilloma virus，HPV）

流感病毒和HPV可导致严重的急性脑病或脑炎，在接种流感或HPV疫苗后诱发急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）及NMOSD的病例也有报道。检索并分析1979至2013年间PubMed上71篇关于接种疫苗后中枢神经系统脱髓鞘损伤的论文，发现绝大多数接种后中枢神经系统脱髓鞘综合征与流感疫苗接种有关，这可能与2009至2012年甲型流感病毒流行期间人群中接种疫苗的比例较高有关。中枢神经系统脱髓鞘综合征的症状通常出现在免疫接种后数日（平均14.2d），但也有临床表现延迟（接种后3周甚至5个月以上）的病例。流感病毒和HPV所致脱髓鞘损伤主要表现为视神经炎和脊髓炎，这很容易让人联想到NMOSD。在HPV疫苗接种后，出现7例NMO患者。也有报道感染流感病毒3d后出现单相性NMO的病例。流感病毒和HPV感染与NMOSD的发生和发展有关。

1.7 人嗜T-淋巴病毒（human T-lymphotropic virus，HTLV）

HTLV是引起人类脊髓病和B细胞功能障碍的一种淋巴反转录病毒。HTLV感染者的主要表现为成人T细胞白血病、视网膜变性、眼部神经病变、HTLVI型（HTLV-I）相关性脊髓病/热带痉挛性瘫痪等，大多数HTLV感染者可保持临床无症状。NMOSD与HTLV的相关性报道并不常见。既往报道过1例HTLV-I感染伴发出现NMOSD的患者，主要表现为亚急性脊髓炎及双侧视神经炎。Delgado等报道了2例复发性LETM患者，均与HTLV-I/II暴露有关，其中1例NMO-IgG阳性。NMO与B细胞功能障碍有关，HTLV-I感染会刺激炎症因子上调，这可能会增加抗原表位的扩散，有利于NMO自身抗体的产生，因此，在某些情况下，NMO的免疫发病机制可能与HTLV感染有关。伴有LETM的HTLV相关性脊髓病可能属于NMOSD，出现LETM的患者应完善血清HTLV-I/II抗体检查，活动性的病毒感染患者可考虑使用干扰素抗病毒治疗。

1.8 HIV

通常认为HIV感染能引起免疫缺陷和艾滋病，艾滋病患者因细胞免疫功能受损，易发生多种机会性感染，又由于免疫系统功能低下，炎症反应多较轻或表现为潜伏感染，在抗反转录病毒治疗开始后，重建了患者的免疫系统，炎症反应会表现出来，使潜伏性感染表现为显性感染，出现严重的感染症状，这一现象称为免疫重建炎性综合征（immune reconstitution syndrome，IRIS）。自身免疫应答紊乱也是IRIS的一种表现，包括慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、系统性狼疮、自身免疫性甲状腺炎等，但不是所有艾滋病患者合并自身免疫性疾病均与IRIS有关。Mathewa等共检索到7例HIV感染相关NMOSD（HIV infection associated NMOSD，HIV-NMOSD）患者的文献报道，临床表现最常见的为视神经炎，其次是脊髓炎，HIV感染时间从新发现到15年不等，其中3例血清学检测显示AQP4-Ab阳性，1例患者出现NMOSD症状时其CD4+T细胞计数持续降低，提示自身免疫激活可能与病毒活性直接相关，而不是IRIS。自身免疫激活机制包括HIV感染后破坏CD4+T细胞引起机体免疫激活，HIV-1产生同种异型抗原直接触发免疫系统，HIV-1自身结构成分直接激活免疫细胞。对未经治疗的HIV感染者而言，炎症激活可能直接归因于HIV的复制。而接受治疗的HIV患者的HIV复制虽明显减弱，但血浆中仍可有低水平病毒，同时患者的淋巴结和肠黏膜组织存在HIV-RNA，这些病毒产物可直接激活免疫反应。仅在靶细胞细胞质中存在HIV-DNA，就可以诱导免疫激活。HIV-NMOSD的确切机制尚不清楚。目前认为，HIV感染引起T细胞功能障碍致使B细胞过度激活，进而诱发B细胞介导的NMOSD。T细胞调节功能障碍可致细胞因子IL-6和IL-10增加，导致多克隆免疫球蛋白的产生。HIV-NMOSD可能还与HIV感染、损伤星形胶质细胞有关。HIV感染可导致NMOSD，所有出现视神经炎或脊髓炎的HIV患者需考虑NMOSD的可能，所有NMOSD患者也应行HIV血清学检测。

02

细菌感染与NMOSD

2.1 产气荚膜梭菌

产气荚膜梭菌是普遍存在于人类共生肠道菌群中的革兰氏阳性芽孢形成菌。共生和致病性肠道微生物群改变会增加多发性硬化、风湿关节炎、系统性红斑狼疮的易感性。胃肠道菌群失调影响促炎T细胞分化，导致器官特异性自身免疫性疾病的发生。NMO患者肠道菌群中产气荚膜梭菌含量显著增加，并显示出过度增加的趋势。过度增加的产气荚膜梭菌引起促炎性AQP4特异性T细胞和B细胞的增加，促进NMO的发生与发展。在NMO患者中，T细胞识别AQP4的免疫抗原表位，出现辅助性T细胞17（T helper cell 17，Th17）极化，通过分泌白细胞介素-17（interleukin-17，IL-17），Th17可以破坏血脑屏障的完整性，激活内皮细胞，刺激中性粒细胞跨内皮细胞迁移。AQP4特异性Th17可能参与NMO发病机制的多个步骤。产气荚膜梭菌可能通过破坏Th17与调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）之间的平衡参与NMO的发病。AQP4特异性T细胞抗原表位与产气荚膜梭菌ABC转运蛋白具有惊人的同源序列，可发生交叉反应，推测产气荚膜梭菌与NMO的发病相关。

2.2 幽门螺杆菌

幽门螺杆菌感染与AQP4-Ab的存在有关，AQP4-Ab阳性与NMOSD频繁复发相关。幽门螺杆菌可诱导大量炎性介质及Th1和Th17细胞因子的释放，导致慢性自身免疫反应，引起自身免疫性疾病。慢性细菌感染可通过激活Th17和Th1而促进NMOSD的发展，特别是幽门螺杆菌感染后可能通过诱导IL-17等炎症因子，参与AQP4-Ab相关神经损伤的病理过程。幽门螺杆菌不含细菌水通道蛋白，但可能与人类AQP4存在交叉抗原表位。DPB1*0501等位基因和DPB1*1602等位基因是亚洲人群罹患NMOSD的危险等位基因。AQP4-Ab阳性的NMOSD患者较AQP4-Ab阴性患者更多表达这两种等位基因。抗幽门螺杆菌抗体阳性在AQP4-Ab阳性的NMOSD患者中更为普遍。遗传与感染因子在NMOSD的发生中的相关性仍有待进一步研究。

2.3 大肠杆菌

大肠杆菌是一种常见的肠道细菌。对20名缓解-复发的NMO患者行EDSS，同时进行外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMC）培养，观察经大肠杆菌、金黄色葡萄球菌及白色念珠菌刺激后的体外免疫反应。结果发现：经金黄色葡萄球菌及白色念珠菌刺激的PBMC培养上清液中淋巴细胞及细胞因子与正常对照组相比无明显差异，而经大肠杆菌刺激的PBMC培养上清液中可见CD4+T细胞，且IL-1b，IL-17及IL-6含量与对照组相比明显增高，其中IL-6和IL-17水平与神经功能障碍程度呈正相关。同时，患者血浆中脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）的含量与临床扩展致残量表评分相关。这提示NMO患者对大肠杆菌有较高的Th17样免疫应答反应，并与神经功能缺损状态及血浆中LPS含量相关。

2.4 结核分枝杆菌

结核分枝杆菌感染是一种全身性疾病，可出现不同的神经系统表现，如结核性脑膜炎、结核瘤、肌炎、神经病变，也有少数结核杆菌感染与NMOSD有关。Sellner等发现在25例NMO患者中，11例与病毒感染有关，14例与细菌感染有关，而VZV和结核分枝杆菌感染最为常见。使用抗结核治疗可使激素耐受性NMO患者受益，可使NMO疾病的活动减少和进展停止，并促进神经功能缺陷的恢复，提示结核分枝杆菌感染与NMO密切相关。结核分枝杆菌可直接感染中枢神经系统，而结核分枝杆菌感染也是引起NMO的重要病因之一。AQP4-Ab存在于活动性肺结核相关NMO患者中，在诊断肺结核不久后出现NMO，结核可能触发AQP4-Ab的形成，其机制可能是结核分枝杆菌表面抗原触发了攻击AQP4的交叉反应抗体。活动性肺结核患者出现急性神经障碍时需考虑NMOSD，对活动性结核患者应行AQP4-Ab血清学检测。

2.5 肺炎支原体

肺炎支原体感染后可出现神经系统表现，包括急性脊髓炎和ADEM等。1例感染肺炎支原体后发生NMO患者的血清学检查提示支原体肺炎阳性，采用间接免疫荧光法在脑脊液和血清中找到了支原体肺炎抗体，但AQP4-Ab阴性，仍强烈提示NMO综合征与支原体感染有关。NMO与结核分枝杆菌和肺炎支原体的关系尤为有趣，两者不仅可对呼吸道内表达AQP4的上皮细胞造成损伤，而且都表达AQP4序列同源蛋白。

03

结语

细菌和病毒感染都能引起或加剧自身免疫反应，导致中枢神经系统自身免疫失调，与NMOSD的发生和发展密切相关，机制可能包括旁路激活、分子模拟、系统性感染诱发中枢神经系统疾病，但其具体机制及其与病毒、细菌的关系仍需进一步研究。建议对NMOSD和精神状态改变的患者行包括腰椎穿刺在内的完整的感染方面的检查。

中南大学学报（医学版）  2020年2月第45卷第2期

作者：侯丹 杨国帅 余丹（中南大学湘雅医学院附属海口医院神经内科）郭铁（郑州大学第一附属医院重症医学科）周锋（佛山市第一人民医院神经内科）