【中枢神经系统免疫】少突胶质细胞髓鞘糖蛋白作为中枢神经系统致病性自身免疫的新靶点

概述

中枢神经系统炎症性疾病的谱系很广，其中以多发性硬化（multiple sclerosis，MS）最为多见。对中枢神经系统中自身抗原表达的错误免疫应答可能导致这类疾病的发生，并且已经提出了自身免疫应答的多个靶点。在表现为类似MS临床特征的患者中发现了针对髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）和水通道蛋白4（aquaporin 4，AQP4）的自身抗体，最终定义了两种新的独立疾病，具有重要的临床价值。但对于大多数中枢神经系统炎症性疾病患者，其自身免疫反应的靶点尚未确定。

本研究分析了少突胶质细胞髓鞘糖蛋白（oligodendrocyte myelin glycoprotein，OMGP）的自身免疫性，因为这种蛋白在中枢神经系统中特异性表达，且在少突胶质细胞和神经元中均有表达。因此，OMGP可同时作为白质和灰质的病理靶点。OMGP是一种GPI锚定蛋白，最初在中枢神经系统中被发现，为105kDa的髓鞘糖蛋白，也可由神经元表达。目前对OMGP研究最多的功能是通过结合其受体NgR和PirB，作为髓鞘衍生的轴突生长抑制剂。尽管已经在多个中枢神经系统靶点的研究中考虑到针对OMGP的自身免疫反应，但其在患者中的丰度尚未完全确定，针对OMGP的抗体或T细胞的致病潜力尚不清楚。我们着手分析不同疾病实体分类的患者中针对OMGP的自身抗体。

方法

为了进行筛选，我们开发了一种基于活细胞底物实验（CBA）的膜锚定OMGP的检测。

结果

我们在8/352例多发性硬化患者，1/28例急性播散性脑脊髓炎和1例意料之外精神障碍患者中检测到针对OMGP的自身抗体，但在114例健康对照者中均未发现。由于OMGP是GPI锚定的，因此我们也以GPI锚定的形式验证了其识别能力。OMGP的自身抗体主要为IgG1，而IgG4参与作用，提示有同源T细胞的帮助。我们在人脑脊液中发现了高水平的可溶性OMGP，可能是由于GPI连接的OMGP脱落所致。在动物模型中分析自身免疫与OMGP的致病相关性，我们发现OMGP特异性T细胞诱导了一种新型的实验性自身免疫性脑脊髓炎，主要表现为皮质凸面之上的脑膜炎。这种不寻常的定位可能是由脑膜吞噬细胞的鞘内摄取和OMGP呈递所致。为了分析抗OMGP抗体的致病潜力，我们在啮齿动物体内生成了新的抗OMGP单克隆抗体。我们发现，与抗MOG单克隆抗体相比，抗OMGP抗体在EAE动物模型中不介导脱髓鞘或其他组织损伤。这些发现可能由脑脊液中大量的可溶性OMGP所解释：可溶性OMGP可能阻断抗OMGP单克隆抗体的脱髓鞘作用，因其可被脑膜吞噬细胞摄取并呈递，导致皮质凸面炎症。

图1：OMGP抗体的鉴定；多发性硬化/临床孤立综合征（MS/CIS，n=352）；急性播散性脑脊髓炎（ADEM，n=28）；非炎症性神经系统疾病对照（NINDC，n =45）；炎症性神经系统疾病对照（INDC，n=30）；视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD，n=10）；MOG抗体相关疾病（MOGAD，n=9）；健康对照（HCs，n=114)

图2：高反应性MS患者的OMGP抗体特征

图3：脑脊液中可溶性OMGP丰富

图4：OMGP由神经元、未成熟和成熟的少突胶质细胞表达

图5：OMGP特异性T细胞介导皮质脑膜炎

图6：omgp特异性T细胞开放血脑屏障，为抗MOG抗体介导的脊髓灰质和白质脱髓鞘铺平了道路

结论

本研究检测了部分中枢神经系统炎症患者中OMGP的自身免疫性，发现OMGP特异性T细胞诱导了一种新型EAE，为OMGP介导的自身免疫病灶定位提供了一个机制模型。对OMGP自身免疫性的识别可能对中枢神经系统炎症患者的分层有重要意义。

[参考文献]

Gerhards R, Pfeffer LK, Lorenz J, Starost L, Nowack L, Thaler FS, Schlüter M, Rübsamen H, Macrini C, Winklmeier S, Mader S, Bronge M, Grönlund H, Feederle R, Hsia HE, Lichtenthaler SF, Merl-Pham J, Hauck SM, Kuhlmann T, Bauer IJ, Beltran E, Gerdes LA, Mezydlo A, Bar-Or A, Banwell B, Khademi M, Olsson T, Hohlfeld R, Lassmann H, Kümpfel T, Kawakami N, Meinl E. Oligodendrocyte myelin glycoprotein as a novel target for pathogenic autoimmunity in the CNS. Acta Neuropathol Commun. 2020 Nov 30;8(1):207.