胡良晨综述， 郝延磊审校
烟雾病又称Moyamoya病(MMD)，是以双侧颈内动脉末段和(或)大脑前动脉起始段和(或)大脑中动脉起始段进行性严重狭窄或闭塞，同时伴随颅底增生的异常血管网为特征的脑血管疾病。目前，广泛接受的烟雾病的定义为双侧颈内动脉末段和(或)大脑中动脉起始段和(或)大脑前动脉起始段严重狭窄或闭塞，同时伴随颅底增生的异常血管网，并排除动脉粥样硬化、自身免疫性疾病、脑膜炎、脑肿瘤、唐氏综合征、神经纤维瘤病、颅外伤等疾病，并强调病变为双侧，单侧病变可归为可疑烟雾病[1]。该病主要发生在亚洲国家，以日本最为多见，欧美国家及其它民族也均有病例报道。在日本，烟雾病年发病率约为0.35/10 万，男女比例为1∶1.7。本病有两个发病高峰：第一个发病高峰为5～9岁儿童，症状以脑缺血、痴呆和智力低下为主，第二个发病高峰为45～49岁成人，症状以脑出血为主[2]。
近年来，虽然国内外学者都针对烟雾病的病因及发病机制开展了大量的研究工作，但目前烟雾病的病因仍不清楚，目前仅得到一些与发病相关的可能因素，尚未得出明确的结论。本文就烟雾病的病因及发病机制的研究进展做一综述。
目前流行病学和病理学研究均表明遗传因素在烟雾病的发病机制中所起的作用较后天环境因素更为重要。越来越多的学者认为，烟雾病是先天因素所致或在先天因素的基础上受到某些后天环境因素的影响而发病，其中先天因素起主要作用[3]。
1.1 流行病学研究
流行病学研究发现烟雾病主要发生在亚洲国家，以日本最为多见，其次为韩国、中国及一些东南亚国家，而欧美国家少见。Ho Jun Seol 等研究显示，约6%～10% 烟雾病患者有家族遗传史，这些有家族史的烟雾病患者中约24%发生在父母与子女之间，70%发生在同胞之间，而同卵双胞胎同时患烟雾病的概率为80%[4]。而且烟雾病患者同胞及其后代罹患烟雾病的风险较一般人群分别要高42倍和34倍[5]。这些都提示遗传因素在烟雾病的发病过程中起着极其重要的作用。
1.2 相关基因研究
相关的地方性立法目前还不健全，特别是自然地理环境特殊的省份，例如西藏自治区发展高原农业和河谷农业，东北三省有广袤的东北平原发展专业化农业，都没有出台相关文件。“各地可结合当地的优势农产品布局，形成各具特色的农业机械化区域，进一步拓展农业机械化的服务和作业领域，突出综合性、多样性、优质高效性，实现农业机械化的跨越式发展，促进农业机械化与地区经济协调统一发展。”[5]即形成地理单元与行政区划紧密连接的农业机械化发展格局。伴随着我国经济的发展和全面深化改革进程的加快，农业机械化立法已经明显滞后于现实的发展，制约了农业机械化在发展农业现代化中的作用。
目前已发现多个与烟雾病相关的不同染色体区域，包括 3p24、2p26、6q25、8q23、17q25[6]。流行病学研究表明，家族性烟雾病的遗传方式很可能为多基因遗传或伴有不完全外显率的常染色体显性遗传，其主要基因位点可能存在于染色体 17q25.3上[7]。2011 年 Kamad 等对72例烟雾病患者进行全基因组关联分析(GWAS)研究，发现了一个与烟雾病发病相关的重要基因-RNF213基因，研究发现，95% 的家族性烟雾病患者及 79%的散发烟雾病患者中都存在 RNF213 基因中的p. R4859K突变[8]。通过观察敲除RNF213基因的斑马鱼，发现斑马鱼中存在主干动脉管壁不规则及异常血管形成的现象，从而推断RNF213基因可能参与了一条与颅内血管生成相关的新的信号通路，这些研究结果提供了RNF213基因是烟雾病致病基因的充分证据并阐述了RNF213基因在异常血管网发生中的生物学作用[9]。同时日本学者Morito等[10] 也研究证实了RNF213基因为烟雾病的易感基因。有研究者对汉族人群进行对照研究，通过检测RNF213 基因中的 R4810K 突变，也证实了RNF213基因为烟雾病的易感基因这一观点[11]。这就可以合理的解释烟雾病的发病具有显著的家族聚集性和明显的地区与种族差异这一流行病学特点。
2.1 免疫相关基因
有多项研究分析烟雾病患者外周血液淋巴细胞基因表达情况，发现有 23 个细胞免疫相关基因和9个体液免疫相关基因可能参与烟雾病患者的免疫调节，从而诱发烟雾病[12]。有研究者对烟雾病患者外周血淋巴细胞 RNA 提取并反转录后分析，发现了在32个异常表达的免疫基因中，有19个基因表达增加、13个基因表达降低，进一步说明了烟雾病发病与免疫相关基因的异常表达有关[13]。
2.2 免疫相关蛋白
申伟等学者[14]采用免疫组织化学法检测烟雾病组与对照组硬脑膜血管壁中IgG、IgM、补体 C3 的表达，并将两组硬脑膜血管壁的 IgG、IgM、补体 C3 阳性表达发生率相比较，结果发现差异有统计学意义(P <0.01或P<0.05)。Rao等[15]发现烟雾病患者尸解标本中颅内病变血管壁的IgG和IgM呈阳性表达，且镜下可见病变动脉内膜纤维化增厚，血管中层明显变薄，从而推测相关免疫球蛋白IgG和IgM可能引起颅内血管内膜受损，内皮细胞在修复过程中过度增生导致血管管腔狭窄甚至闭塞。申伟等[14]的研究显示，虽然烟雾病组与对照组血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)总体阳性表达发生率差异无统计学意义，但烟雾病组有 3 例硬脑膜血管壁 VCAM-1呈弱阳性表达，从而推测细胞间 VCAM-1 可能在部分烟雾病的形成中起黏附及诱导作用，但需更大的样本进一步探讨VCAM-1与烟雾病形成的关系。
同样按照图3可以对右侧底板进行分析(图4)，得出巷道左侧的极限破坏深度y′1和沿滑动面KJ的有效滑动力T′1为
2.3 免疫相关疾病——甲亢
A水库的单方供水成本从0.21元到0.27元变化，相差值为6分，最高值是最低值的1.3倍，在此基础上确定水价并收取水费，直接影响供水成本弥补额948万元，占年成本费用的10%。
甲状腺功能亢进症是一种自身免疫性疾病，以血液中甲状腺素水平增高及机体高代谢状态为特征，过多的甲状腺激素可改变血管的反应性，从而使多系统的血管壁受损[16]。有文献指出[17]，合并甲亢的烟雾病患者几乎均在甲亢状态时出现烟雾病脑缺血或脑出血发作，且部分患者在甲亢复发时亦出现烟雾病发作症状，这提示甲亢很可能是导致烟雾病的一个重要因素。Malik等[18]认为甲状腺受体抗体与来自脑动脉的某种抗原的交叉反应可导致免疫介导的血管炎，从而诱发烟雾病。甲状腺功能异常造成体内激素失调和代谢紊乱在不同程度上促进了烟雾病脑缺血事件的发生，如甲状腺素毒性作用导致血浆内皮素分泌增加，产生缩血管效应[19]。Sasaki等[20]证实了游离甲状腺素水平与高同型半胱氨酸和甲基丙二酸呈正相关，提示了甲状腺毒症可能导致高同型半胱氨酸血症。而高同型半胱氨酸水平已被认为是导致动脉粥样硬化和血栓的危险因素。另外甲亢可导致血流动力学的改变，进而诱发烟雾病形成。Sasaki等报道[21]甲亢患者处于甲状腺毒症期间凝血因子 VIII 水平增高导致血液呈高凝状态，甲状腺功能正常后恢复正常，因此，甲亢导致的高凝状态可能促进了患者缺血性卒中事件的发生。郭莹等[19] 认为烟雾病的主要累及部位，即颈动脉分叉和脑基底部动脉，分布着起源于颈上交感神经节的交感神经，甲状腺素的毒性作用可能增加交感神经的反应性，局部交感神经的刺激及血液的高凝状态可能对颈动脉管腔狭窄、内膜纤维性增厚及弹力层扭曲的病理变化起到促进作用。
3.1 碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)
bFGF是一种具有很强生物学活性的促进血管壁细胞增生的多肽物质，对内皮细胞的生长、发育、分化、移行、增殖以及新生血管的形成等均具有重要作用。Yoshimoto[22]报道烟雾病患者脑脊液中bFGF含量明显上升。我国学者张岩等报道[23]在尸检中应用免疫组化方法发现烟雾病患者颈内动脉末端增厚狭窄的部位bFGF染色呈强阳性，而且烟雾病患者脑脊液中bFGF 的含量明显高于缺血对照组及非缺血对照组(P<0.01)，并且因为研究所用脑脊液样品是在缺血发作至少1 m后采集的，而缺血对照组bFGF的含量极低，几乎检测不到，所以认为烟雾病患者脑脊液中bFGF含量的增高与缺血无相关性。有学者[24]指出不同浓度的bFGF分布在颈内动脉远端和脑底皮质，颈动脉池内bFGF浓度较高，高浓度的bFGF 刺激颈内动脉血管平滑肌细胞增生，导致病变血管狭窄，当脑脊液扩散至脑皮质表面的蛛网膜下腔时bFGF浓度下降，而低浓度的bFGF具有诱导血管形成的作用，即颅底异常血管网的形成。bFGF的这一分布特点与烟雾病血管病理形态相吻合。由此可推测bFGF与烟雾病的发生、发展存在着一定的关系。
3.2 内皮祖细胞(endothelial progenitor cells，EPCs)
从1792年开始，法国天文学家利用7年时间完成了通过巴黎的地球子午线长度的测量工作。1799年，法国科学院根据地球子午线的测量结果制作了1米的长度基准——米原器。
内皮祖细胞是血管内皮细胞的前体细胞，出生后通过内皮祖细胞的迁移和分化成为成熟的内皮细胞，最终形成新生的血管，研究表明内皮祖细胞对血管的再生、修复、重建等具有重要作用。Rafat 等[25]采用流式细胞检测技术对20例烟雾病患者、8例动脉粥样硬化患者、15例健康对照者的EPCs数量进行检测，结果发现烟雾病患者外周血中 CD34+、CD133+ EPCs 的数量较对照组明显增高，而动脉粥样硬化患者EPCs数量较对照组仅略微增高。Sugiyama等[26]收集 2 例烟雾病患者的颈内动脉标本，通过免疫组化检测发现 VEGFR-2 及 CD34+双阳性细胞呈高密度分布，且大部分聚集在增厚的内膜表面，进一步证明了EPCs 参与烟雾病病变血管的形成。
3.3 血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)
VEGF 是一种分泌性糖蛋白，具有特异性促进血管内皮细胞有丝分裂的作用，可增加血管通透性、刺激血管内皮细胞分裂、促进血管形成。VEGF可通过对平滑肌细胞的趋化作用刺激平滑肌细胞移行，从而导致病变血管内膜增厚。Kang 等[27]研究发现烟雾病患者血浆中VEGF 含量明显升高。国内的学者也证实烟雾病患者的血清VEGF浓度明显高于健康对照组[28]。由此可推测血清高浓度的VEGF可能从两个方面参与了烟雾病的发病过程，一是参与了烟雾病病变动脉内膜进行性增厚以致血管狭窄闭塞；二是血清中高浓度VEGF促进了烟雾病侧枝循环和异常血管网的形成。
这种模式较适于土地紧张的中小肉牛场。购置粪肥一体化发酵设备，固体粪污置于反应器内进行好氧发酵，发酵周期一般为7～12天，发酵后的粪肥可作为有机肥出售，液体粪污通过污水池处理后还田。该模式优点是发酵周期短，占地面积小，自动化程度高，密闭系统臭气易控制；缺点是处理量小，投资较高。
3.4 肝细胞生长因子(Hepatocyte growth factor，HGF)
HGF是由间充质来源的单链糖蛋白前体衍生而成的促有丝分裂剂，有较强的促进血管生成和血管修复的作用。有研究表明[29]在永久性大脑中动脉闭塞小鼠模型脑内HGF和c-Met表达上调。另有学者[30]发现非烟雾病脑缺血对照组与烟雾病组相比，血清 HGF 水平无显著差异，但烟雾病组的 HGF 及其受体 c-Met 在病变血管的管壁平滑肌细胞和内皮细胞呈高表达状态。因此推测 HGF 有正反两方面的作用机制，即一方面刺激侧支循环和异常血管网的形成；另一方面刺激病变动脉中膜平滑肌细胞迁移、增殖，从而促使管腔进一步狭窄或闭塞。
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烟雾病的发生是多种因素共同作用的结果，具有烟雾病易感基因的人群，在感染、炎症在内的多种外部环境因素作用下，出现机体免疫机制异常，导致颅内大动脉内膜增厚伴纤维增生并最终导致相关血管狭窄甚至闭塞，并促使代偿血管异常扩张、增生。因此病因及发病机制的研究对本病的诊断、治疗、预后甚至预防都有非常重要的意义，与发病相关基因的研究具有良好的前景。未来我们仍需更多大规模、多中心的研究来继续探索烟雾病的病因及发病机制。
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文章编号：1003-2754(2016)05-0472-03
中图分类号：R743.4
综 述
收稿日期：2016-01-25；
修订日期：2016-04-30
基金项目：国家自然科学基金(No. 81271398)
作者单位：(济宁医学院附属医院，山东 济宁 272000)
通讯作者：郝延磊，E-mail：yanleihao301@live.com
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