症状性颅内动脉狭窄的交界区梗死和复发性脑血管事件:系统回顾和荟萃分析

封面摄影：柳迎春老师

      

背景与目的：颅内动脉狭窄(ICAS)相关脑卒中发生的主要机制有三种不同的梗死模式:(1)远端灌注受损导致的交界区梗死(BZI)，(2)远端斑块/血栓栓塞导致的区域梗死，(3)斑块进展闭塞穿支。系统评价的目的是确定继发于ICAS的BZI是否与卒中复发或神经系统恶化的高风险相关。

方法:作为注册系统评价(CRD42021265230)的一部分，对相关文献和会议摘要(≥20例患者)进行全面检索，以确定有症状的ICAS患者的初始梗死模式和复发率。对所有BZI、孤立BZI和排除后循环卒中的研究进行亚组分析。研究结果包括随访期间神经功能恶化或复发性中风。对于所有结果事件，计算相应的风险比(rr)和95%置信区间(95% CI)

结果：共检索文献4478条，其中32条在标题/摘要分类中被选取;11例符合纳入标准，8项研究纳入分析(n=1,219例患者;341与BZI)。meta分析显示，BZI组与无BZI组相比，结果的RR为2.10 (95% CI 1.52-2.90)。将分析限制在包括BZI的研究中。孤立BZI的RR为2.59 (95% CI 1.24-5.41)。仅包括前循环卒中患者的研究，RR为2.96 (95% CI 1.71-5.12)。

结论：本系统综述和荟萃分析表明，ICAS继发BZI可能是预测神经系统恶化和/或卒中复发的影像学生物标志物。

简介

颅内动脉粥样硬化性疾病(Intracranial atherosclerosis disease, ICAS)是世界范围内卒中的常见病因，在中国占缺血性卒中的50%，在美国和欧洲占缺血性卒中的近10%。在接受药物治疗的患者中，ICAS具有较高的复发风险，特别是在初始事件发生后早期。icas通过远端栓塞、穿支疾病和/或通过高度狭窄的动脉的血流/灌注受损导致缺血性中风。研究表明，在经药物治疗的症状性ICAS患者中，某些远端血流或灌注受损的生物标志物与卒中复发增加有关。

交界区梗死(BZI)模式间接提示动脉狭窄远端血流受损和灌注延迟。几项研究表明，BZI与症状性ICAS患者复发风险增加有关，可能与血流动力学损害有关。然而，这类研究规模小、观察性强、功效不足、多为单中心研究，且存在混淆偏倚。

我们进行了一项系统回顾和荟萃分析，以评估BZI与其他icas相关的梗死模式(如穿支疾病或动脉对动脉栓塞)相比，与复发性缺血性卒中或神经功能恶化的高风险相关的假设。

方法

这是一项在国际前瞻性系统评价登记册(PROSPERO, CRD42021265230)上注册的系统评价和荟萃分析，并按照系统评价和荟萃分析首选报告项目(PRISMA) 2020(补充表1)进行报告。由于该研究使用了已发表的去识别数据，因此机构审查委员会(Lifespan Institutional review Board)放弃了伦理批准。本研究的数据可向通讯作者索取。

纳入和排除标准：我们纳入了在ICAS环境下18岁及以上缺血性卒中患者的回顾性或前瞻性观察性研究(手稿或会议摘要)。在最初的筛选中，少于20名患者的研究和全文非英语的研究被排除在外。在第二阶段的研究选择中，重复的研究和那些没有报道梗死模式与我们的研究结果之间关联的研究被排除。

主要预测因素主要预测因素是BZI的存在，无论是单独的(孤立的BZI)还是与其他梗死模式一起。 

（混合机制与单纯分水岭梗死都包括在内）

结果:随访期间脑血管事件复发，定义为由以下原因引起的新的或恶化的神经系统症状:(1)新的明显梗死(缺血性卒中复发)或(2)现有梗死的扩展(神经系统恶化)。这一结果不包括短暂性脑缺血发作。

检索标准由健康科学图书管理员(RM)使用MEDLINE(通过PubMed)、Scopus (Elsevier)、Cochrane Library和Web of science Core Collection (Clarivate Analytics)中的词汇、标题和摘要关键词组合进行综合检索。

搜索从上述数据库的概念开始执行，直到2021年10月18日，并于2022年3月15日更新搜索。2022年6月13日，使用Web of Science的会议搜索字段对国际卒中会议、欧洲卒中组织会议和美国神经病学学会的会议摘要进行了额外的目标搜索。使用会议名称结合所有领域的术语“颅内狭窄”进行搜索。所有数据库的完整搜索策略在补充表2中给出。

然后将检索结果导入Abstrackr (http:// abstrackr.cebm.brown.edu) 28，每项研究由7位审稿人中的2位(SY、AS、BM、SKB、CO、DC和FF)独立筛选是否合格。分歧由第三位审稿人解决。然后使用全文对可能符合条件的摘要进行详细筛选，对于被排除的摘要，记录排除的原因

提取的数据包括每项研究的详细信息:年龄、性别、随访时间、BZI定义、结果定义、缺血性卒中位置(前循环vs后循环)以及两组之间的转归率(BZI vs非BZI)。数据由四位研究者中的两位(EDG、LS、AD和SD)独立提取，分歧由第三位研究者在三位研究者达成共识后解决。由于一项研究缺少原始数据，联系了通讯作者，并提供了原始数据纳入数据综合。此外，作者(SY和AK)对一项研究的数据进行了进一步分析。

使用非随机研究中的偏倚风险(ROBINS-I)工具对所有研究(均为观察性研究)的偏倚风险进行评估(通过MA和LP)。ROBINS-I工具基于混杂、参与者选择、干预分类、干预偏差、缺失数据、结果测量和报告结果的选择来评估偏倚。

发表偏倚评估在包括至少10项研究31的分析中，使用Egger检验和漏斗图检验来评估发表偏倚。

我们尽可能从叙述和定量两方面对结果进行总结。我们在数据允许的情况下计算了风险比。

当至少两项研究足够相似时，使用随机效应模型进行两两荟萃分析。meta分析的适宜性是基于临床/方法学(研究特征和预测因子/结果的定义)以及使用Cochrane手册33使用I2值的统计异质性(0%至40%:可能不重要;30% - 60%:可能代表中度异质性;50% - 90%:可能代表实质性的异质性;75%到100%:异质性相当大)。我们根据(1)BZI的定义(任何BZI vs孤立BZI)， (2) ICAS的位置(前循环vs前后循环)，(3)结局的定义(神经功能恶化，复发性缺血性卒中，或两者都有)和(4)随访时间(≤90天vs >90天)进行分层亚组分析。这些分析在我们的荟萃分析方案中预先指定。

结果

检索和筛选结果在初始检索产生的4478条记录中，选择了32篇摘要，经过详细审查，10篇符合纳入标准，另外选择了一篇会议摘要，共11篇研究。排除原因包括无BZI相关信息(12条)、无BZI与研究结果相关信息(5条)、无研究结果相关信息(1条)、重复记录(4条)(图1)。

偏倚评估风险如图2所示。所有回顾性研究在大多数七个领域中至少存在中度偏倚，前瞻性研究和前瞻性研究的回顾性分析在大多数领域中存在低至中度偏倚。

由于所有分析均纳入<10项研究，因此未使用Egger 's检验进行发表偏倚评估。

纳入研究的特征和结果见表1。

讨论

这项系统综述和荟萃分析表明，与其他梗死类型相比，BZI可能与脑血管事件复发风险增加有关。这种关联似乎在早期评估而不是长期复发性脑血管事件的研究中更为明显。

此外，当将研究仅限于前循环以及将BZI定义为存在一个或多个涉及边界区领土的梗死(即使与非BZI同时发生)时，效应大小更大。

值得注意的是，BZI的存在与复发性脑血管事件有关，特别是在头90天。在ICAS患者中，BZI间接意味着血流受损、栓塞清除受损或狭窄动脉灌注延迟。虽然药物治疗可以帮助稳定动脉粥样硬化斑块，降低血栓形成和栓塞的风险，但在急性情况下，它不太可能改善患处的血流/灌注。因此，对于远端血流/灌注受损的患者，药物治疗可能无法有效预防早期卒中复发或神经功能恶化。

ICAS的血管内试验，如预防颅内狭窄患者卒中复发的支架植入和积极医学管理(SAMMPRIS)和缺血性卒中治疗的Vitesse颅内支架研究(VISSIT)，引起了对血管内治疗的安全性关注。这些试验根据颅内狭窄程度而不是血流/灌注状态来选择患者。事实上，SAMMPRIS的事后分析不仅表明，在接受药物治疗的患者中，BZI的存在与复发风险增加有关，而且BZI患者在接受支架治疗时比接受药物治疗时发生的事件更少。最近，中国血管成形术和支架置入术治疗症状性颅内严重狭窄(CASSISS)试验显示，随机患者的症状性ICAS为70%-99%，但不包括穿孔梗死患者。cassiss显示药物治疗与血管内治疗的复发风险无显著差异。与VISSIT和SAMMPRIS类似，CASSISS并不局限于灌注/血流受损的患者。

因此，考虑到症状性ICAS和BZI患者复发的高风险以及再灌注的潜在机制益处，有必要对症状性ICAS和BZI患者血管成形术加或不加支架的安全性和有效性进行研究。

研究有几个局限性。首先，我们把学习局限于英语语言。鉴于ICAS在亚洲更为普遍，我们可能错过了以英语以外的语言发表的相关研究。其次，我们对研究的评估表明存在较高的偏倚风险，这可能会影响我们的结果。第三，BZI的定义和结果在不同的研究中有所不同。然而，我们的研究结果在基于不同BZI定义和结果分层的不同亚组中基本一致，这表明这一局限性不太可能影响我们的研究结果。第四，我们没有检查事件发生时间数据，因为在纳入的研究中无法获得这一信息。第五，我们汇集了不同设计的研究(回顾性与前瞻性，单中心与多中心)。第六，考虑到纳入的研究数量较少，我们不能排除潜在的发表偏倚。最后，其他可能导致复发的因素，如斑块稳定性和病变多样性，在我们的研究中没有被捕获。因此，针对这些问题的综合荟萃分析可以帮助理解ICAS复发性脑血管事件的病理生理学。