尼曼匹克症 Niemann-Pick disease

病因学：

尼曼匹克症 (Niemann-Pick Disease)，是溶小体储积症中与脂质代谢异常相关的遗传疾病，又称为鞘髓磷脂储积症．过量脂类累积在患者的肝脏、肾脏、脾脏及骨髓等，而造成这些器官产生病变，甚至有些患者的脑部也会被侵犯。

尼曼匹克症分为A、B、C三型(简称为NPA, NPB, NPC)，其中NPA与NPB导因于酸性鞘磷脂酵素(Acid sphingomyelinase； ASM)的异常，酸性鞘磷脂酵素存在细胞的溶小体中，与鞘磷脂(sphingomyelin)的代谢有关，鞘磷脂是构成神经细胞膜重要的物质之一，若酸性鞘磷脂酵素失去功能或功能下降，鞘磷脂将大量累积在细胞中，造成细胞凋亡而影响许多重要器官的功能。NPA与NPB的差别在于酵素活性的高低，NPA患者的酸性鞘磷脂酶活性几乎不到1%，NPB患者的酵素活性则为正常活性的10%。

NPC与另外两型不同，其致病的原因为无法代谢细胞中的胆固醇和其他脂质，过量的胆固醇会堆积在肝脏和脾脏中，过量的脂质则堆积在脑部，此外也间接影响酸性鞘磷脂酵素的功能，因此被视为和NPA、 NPB同一类的疾病，但详细的致病机转目前并不清楚，目前有95%的患者导因于NPC1基因的突变，另外5%导因于NPC2的突变。早期的症状有肝脾肿大，持续性婴儿黄疸等。

发生率：

大多数患者为A型，会产生严重多变的临床症状，主要罹病族群为具犹太人血统的民族。在台湾，尼曼匹克症患者非常罕见，其中并以Ｃ型居多。

遗传模式：

为常染色体隐性遗传疾病，表示父母亲为各带一个突变的基因，为没有临床症状的带因者，但其下一代每一胎不分性别将有25%的机率罹患此症。

A型与B型患者导因于ASM基因的变异，此基因位于第11号染色体上，而与C型患者致病相关的基因NPC1则是位于第18号染色体上。若家族中已有患者，可藉由在患者身上找到的基因突变点进行产前检查。

臨床症狀：

類型生命期臨床表現

A型

(最嚴重型)通常小於3年

＊神经鞘磷脂酵素几乎没有活性，导致神经鞘磷脂累积在肝、脾、肺等多各器官与神经系统中。

＊在胎儿时期与出生时并无任何特殊异状，出生后可能出现黄疸，典型的患孩在3~6个月大时，腹部渐渐隆起，发现有肝脾肿大、轻微淋巴结病变，骨髓检验显示具有「泡沫细胞(foamy cell)」、小球性贫血、血小板数降低等。

＊大多数患孩经眼科检查，可发现视网膜的特定部位出现樱桃红斑块(cherry-red spot)。

＊有些患孩的部分皮下脂肪处，可能会出现淡棕黄色的肤色。

＊显现出早期神经病变症状：肌肉张力低下，而且喂食困难。持续性呕吐、便秘更是常见的合併症，随著年龄增长，通常于6个月时，患孩的神经发育迟缓愈见明显，体重成长缓慢甚至不增加，导致发展极度迟缓。

B型可能可存活到孩童晚期甚至成長至成人期。

＊此型患者神经鞘磷脂酵素还有活性，只是低于正常人，所以临床症状也较轻微，此型患者的神经系统可能只有轻微受损或完全正常，脑部没有受侵犯，生命期也较久。

＊明显症状为腹部肿大，也是因脂类累积所引起的肝脾肿大，若累积在肺部可能使患者呼吸道易受感染、呼吸困难。患者生长与发育可能较缓慢，且比一般人容易生病。

C型生命期差距很大，尚无精确的統計。＊缺乏酵素與Ａ、Ｂ型不同，累積物質為膽固醇。

＊发病年龄通常在学龄期前，但也有成年才发病的晚发型，症状也是以肝脾肿大为主，出生的婴儿黄疸可能会延续2~4个月，肝脾肿大呈渐进性发展，会随著年龄与累积的量逐渐趋于明显。

＊神经系统病变是最主要问题，包括肢体张力过强、协调力平衡力差，导致行动笨拙而变得不灵光，站立或行走时，双脚距离常比肩宽，说话缓慢加上发音也不清楚。

＊其他神经系统可能发生的病变，包括：眼球的垂直运动障碍、颤抖与抽筋，且会呈渐进式加重，到后期肌肉无法控制导致长时间卧床。发育迟缓、学习障碍与智能不足。

D型通常小於20岁此症的症狀與C型相似

诊断：

由于临床表徵具多样性，患者须经遗传专科医师诊治，并经相关实验室检查以协助诊断。此症A、B型患者可经由抽血或皮肤切片，以检测血中或经培养的纤维母细胞中的神经鞘磷脂酶之活性。C型患者则藉纤维母细胞，以进行细胞内胆固醇测定(intracellular cholesterol homeostasis)及Filipin staining等检查。此外可抽血经分子生物技术，以进行突边基因的检测。若家族中的患者已经确认出突变基因，那下一胎在怀孕时可採绒毛膜或抽取羊水，以进行产前的基因检查。

治疗：

此症目前尚无治癒的方法，研究学者对于致病机转与病理正进一步探究，希望能发展出骨髓移植、酵素补充疗法、基因治疗等治疗方式。关于B型患者的治疗，目前已有酵素补充疗法(recombinant human acidsphingomyelinase; rhASM)并且已进入临床试验第一期阶段。对于C型患者，目前则有一新药Zavesca，已经欧盟证实可以延缓患者的神经退化的症状。

预后：

随病程进展，患者可能因病徵而开始出现学习上的障碍，家长可经由与学校单位的沟通，以了解患者的需求提供适切的教材，协助患者的在校学习。在长期照护上，必要时可接受复健等评估，以避免因行动退化而导致肢体的变形。