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小卒卒题记
《知识笔记》栏目是我们为热爱学习的脑血管病临床医生、研究者准备的，我们精选重点脑血管病，找寻该疾病研究最顶尖学者对疾病的综述，由研究该疾病的翻译者精译，期望这份资料能够提高我们对该疾病的认识水平。毕竟这是学者毕生所学的浓缩，可能有些晦涩，需要反复品读，随身携带，是为笔记。
本期带来波士顿大学医学院Douglas W Jones教授2018年发表在《Stroke》上的综述：颈动脉支架与剥脱——试验与前沿（上）。
文章概览
1.手术风险
1.1 CEA手术风险与高危指标
1.2 CAS手术风险
1) 栓子保护
2) 支架设计
3) 术者经验
1.3 心梗和颅神经损伤
2.症状性颈动脉狭窄的研究进展及争议
2.1血运重建的时机与方式
2.2 溶栓或颅内血管介入治疗后的血运重建
2.3 双重抗血小板治疗的作用
3. 无症状颈动脉狭窄的研究进展及争议
3.1 识别远期卒中高风险的无症状患者
3.2 无症状颈动脉狭窄患者最佳药物治疗：依旧扑朔迷离
4. 展望未来
有关颈动脉粥样硬化性狭窄，CEA仍是其治疗的“金标准”。具体手术指征主要来源于上世纪90年代以来的数项RCT试验。目前，全世界每年行数以十万计的CEA，面对如此成熟的术式，现有指南为术者和各级卒中中心设定了一个“门槛”：可接受的围手术期卒中/死亡率（症状＜6%，无症状＜3%）。也就是说：对于症状性、重度（≥70%）颈动脉狭窄患者，如能保证围术期卒中/死亡率＜6%，大多数指南推荐以CEA为主要术式。而对于狭窄程度为50%-69%的症状性患者，尽管术后获益缺乏足够证据，大部分指南也推荐行CEA。
有关CAS的推荐各指南又略有不同。部分认为，对于症状性、重度颈动脉狭窄患者（≥70%），尤其是年龄＞70岁的，CEA优于CAS；而其他指南则认为CAS可作为替代方案。尽管CAS围术期卒中/死亡风险更高，但在主要的RCT研究中，CAS和CEA的终点事件发生率均低于6%，符合推荐要求。
对于无症状颈动脉狭窄，如围术期卒中/死亡率可控制在3%以下，经仔细筛选、狭窄程度在60-69%的患者推荐行CEA。另外，预期寿命＞3-5年的患者也推荐行CEA。3%这个门槛并不高，CREST和ACT1研究中CEA组的结果（1.4%；1.7%）都明显低于这个数字，这提示我们设一个更低的门槛似乎更合适。
一些指南认为，经仔细选择后，狭窄程度在60%-69%的无症状患者可以考虑行CAS，而有人则认为这样做缺乏依据。有关无症状颈动脉狭窄治疗的这些争议，反映出我们仍需要高质量的RCT数据来指导实践。
1.手术风险
1.1 CEA手术风险与高危指标
大多数颈动脉血运重建的临床试验都集中在中危患者身上，排除了有手术暴露困难、严重合并症及高龄的患者。与此同时合并神经功能障碍、痴呆或房颤的患者也常常被排除在外。然而在临床工作中，医生往往要在没有RCT结果的支持下，为这些病人做决定。
医疗保险中所采纳的高风险指标（表1），主要来源于CAS相关研究，如SAPPHIRE试验。他们的逻辑是试图找出这样一类人：因为行CEA并发症风险高，所以可能更适于行CAS。一项有关血管外科学会登记研究的回顾研究成功定义了CEA高危人群，他们发现症状性患者行CEA围术期卒中/死亡/心梗发生率（高危组7.3% vs正常组4.6%；P＜0.01）；无症状患者中这一比值为5.0% vs 2.2%；P＜0.01。
然而，高危人群行CAS效果就会好么？有数据显示，无症状高危患者行CAS和CEA的终点事件发生率差不多，而症状性高危患者行CAS的风险反而更高。
除了上述高风险指标，其它回顾也得出了各种各样提示CEA术后不良预后的风险因素。尽管如此，目前尚无可靠、有效的风险预测模型来帮助选择血运重建策略。总的说来，手术暴露困难、合并严重心脏病的患者可能更适于行CAS，毕竟CAS术后心脏并发症风险要低。另外，真正的高风险患者（如SAPPHIRE试验中大部分无症状高危患者），单独应用强化药物治疗的效果或许会更好，尤其是预期术后终点事件发生率高于推荐值时（症状6%，无症状3%）。
1.手术风险
1.2 CAS手术风险
高危解剖结构
为了更好的个体化治疗，针对病变的特征，找出哪些因素可能会增加CAS风险，一直是大家关注的焦点。我们将CAS术后高风险的病变特征及手术相关因素整理如下（图1，表2），其中很多因素来源于大型CAS试验的二次分析。老年患者CAS效果欠佳的部分原因可能就是因为，在解剖结构上合并上述因素比例较高，血管条件变差（表3），尤其是年龄≥80岁的患者，导致CAS手术难度增大、术后风险更高。
左：（图1） 右：（表2）
为了辨认这些特征，指导治疗选择，拟行CAS的患者均推荐术前行颈部CTA（包含主动脉弓）。这有助于决定介入路径、了解病变特点、远端解剖以及选择栓子保护装置（EPD）。术前也可行MRA，尽管MRA不提供常规主动脉弓影像，且识别钙化的能力有限。
（图1）
（表3）
栓子保护
尽管来自RCT的研究数据并不充分，舆论一直建议在CAS术中应用EPD以有效降低围术期卒中发生。因此，在主要的RCT研究（如CREST、CREST-2）中，EPD被强制应用且可以通过医保报销。
然而，在高度钙化的主动脉弓内进行导管操作时，很可能在置入EPD前就已经发生了栓子脱落，这可能是导致CAS相关卒中发生的主要原因之一。即便是安全的通过主动脉弓，但远端保护型EPD的释放首先要通过病变部位，这也会导致栓子脱落。
为避免这种风险，Christopher等人报道了一种新型的经颈动脉血运重建术式。小切口手术直接暴露颈总动脉，然后使用一套特殊的动静脉转流装置，一头直视下穿刺颈动脉并置鞘，一头置入股静脉中，短暂阻断颈总动脉，使血液经体外EPD过滤后从股静脉回流，然后行CAS（图2）。这项技术避免了导管经过主动脉弓和颈总动脉近端时卒中风险，并且在开始栓塞保护前不需要通过狭窄。有研究显示，这种术式围术期卒中/死亡率为2.8%。（小编插一句：设计合理但操作太繁琐，有那功夫CEA都做完了，但或可用于复合手术）
（图2：ROADSTER新型颈动脉血运重建术式）
支架设计
支架设计对手术卒中风险的影响一直存在争议。有些人认为闭环支架适于覆盖不稳定斑块，能有效预防栓塞；而有些人更偏爱开环支架的顺应性，藉此通过严重狭窄、迂曲的动脉。大型CAS数据库和CAS试验的分析结果显示，与开环支架相比，闭环支架有着更低的术后TIA/卒中发生率。因此，新一代的颈动脉支架强调小的cell，在某些情况下使用多层或密网覆盖设计。
术者经验
对于CAS，术者经验十分重要！对早期症状性颈动脉狭窄支架试验的汇总分析表明，不同经验术者：低（≤3.2例/年）、中（3.2-5.6例/年）、高（＞5.6例/年），其围术期卒中/死亡率分别为10.1%、8.4%、5.1%。因此，在CREST研究中专门设置了lead-in阶段，术者需经历严格的病例审查才能参与入组，以此来降低术者经验带来的偏倚。
我们有理由认为在手术容量较低的社区，CAS的效果并不好。在一项超过20000例CAS的研究中，平均术者经验仅为3例/年。其中，与＞24例/年的术者相比，＜6例/年的术者经治病人30天内死亡率明显升高（OR，1.9；95%CI 1.3-1.9）。CAPTURE 2 CAS登记研究结果显示在无症状患者中，术者可能需要72例的经验才能达到手术卒中/死亡率<>
1.手术风险
1.3心梗和颅神经损伤
早期对比CEA和CAS的研究中，二者MI发生率均<>心梗率为5.9%，CAS组为2.4%。以正常风险患者为研究对象的CREST试验中，CEA组心梗发生率为2.3%，CAS组为1.1%。CREST中，认定心梗终点事件需要生物标记物升高加上胸痛或者心电图证实的缺血（生物标记物常规收集，但是单独生物标记物升高不认为心梗）。因此，CREST中心梗率较高的部分原因是检出了一些无症状心梗。关于将心梗纳入主要终点引起了巨大争议，因为这意味着围手术期心肌缺血与卒中或死亡同等重要。按照CREST的诊断标准，发生心梗的患者4年内死亡率明显升高（HR，3.4；95%CI 1.7-6.9），与卒中导致的4年死亡率风险相当（HR，2.8；95%CI 1.6-4.8），这说明了心梗事件的重要性。然而随后的一项生活质量相关研究表明，在CREST中相较于术后心梗的患者，术后卒中对生活质量影响更大、更持久。目前正在进行的主要试验中，CREST-2和ECST-2不再将心梗作为主要复合终点之一。
颅神经损伤在行CEA的患者中也可能有重要的临床意义。CREST中，CEA组颅神经损伤发生率为4.6%。然而，34%的颅神经损伤在一个月的随访时都能好转，81%能在一年内好转。与颅神经损伤相关的生活质量在一年随访时没有发现任何差异。登记研究显示在大多数情况下，颅神经损伤相关症状在随访中均好转。
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