18章 促甲状腺素垂体肿瘤(Thyrotrophin-Secreting Pituitary Tumors) YonaGreenman
分泌 促 甲状腺养素 的 腺瘤是垂体肿瘤中最不常见的。患者有甲状腺 功能亢进 的体征和症状，与血清甲状腺激素水平高和 TSH水平升高或不正常有关。大多数 肿瘤为大腺瘤， 所以 临床上常表现为肿瘤压迫邻近结构。 GH和PRL共同分泌并伴有相关临床症状是常见的。垂体显微外科手术是治疗的基 础 ，为小肿瘤提供了良好的缓解机会，或通过大肿瘤 的减瘤 来改善症状。 考虑到 生长抑素类似物在控制肿瘤分泌 超量 和肿瘤生长方面的有效性，在手术失败后，生长抑素类似物被推荐作为二线治疗。放疗应保留给极少数对生长抑素类似物治疗无反应的患者。随着诊断和治疗工具的改进，这些罕见的垂体肿瘤 的 大多数患者可能得到成功控制。 治疗 手术 分泌 TSH的腺瘤患者的治疗目的是恢复甲状腺功能亢进患者的甲状腺功能，并消除大肿瘤患者的肿块占位效应症状。选择性经蝶垂体手术是促甲状腺素瘤患者首选的初始治疗，可提供完整切除肿瘤组织和最终治愈的可能性，从而控制甲状腺功能亢进，同时又能保持垂体前叶功能。外科治愈，定义为垂体影像上无残留肿块，甲状腺激素和TSH水平正常化，以及共同分泌激素，约40%的患者术后已被记录到达到治愈。最近的以及更大的研究系列报告有更好的结果，治愈率分别为58%和84%。值得注意的是，尽管甲状腺功能正常，在影像学检查中发现多达41%的患者存在肿瘤残留。不足为奇的是，，与大腺瘤患者的治愈率为 44%和81%相比，微腺瘤的患者手术结果和治愈率更好，达到80%至100%。术前使用生长抑素类似物，年龄，性别，肿瘤纤维化的一致性（fibrotic tumor consistency），以及甲状腺激素和促甲状腺激素（TSH）的水平对手术结果无影响。尽管有生长激素(GH)的共同分泌，单因素分析，视觉障碍，最大肿瘤直径，Knosp分级，海绵窦侵袭与手术结果不良存在相关性；而仅海绵窦侵袭(RR 72.4, 95% CI, 10.5-1546)和肿瘤直径最大值(RR 1.1 / mm, 95% CI, 1-1.3)，在多变量分析后仍然是显著的独立预测因子。肿瘤完全切除后，连续数月， TSH水平可下降到正常范围以下，FT4水平有平行降低。76例术后治愈的患者中有12%的患者需要甲状腺激素替代治疗术后短暂性的中枢性甲状腺功能减退症。药物治疗 术前药物治疗表明可恢复正常的甲状腺功能，以减少与甲状腺功能亢进相关的并发症，预防甲状腺危象 (thyroid storm)，通过使用抗甲状腺药物或生长抑素类似物短期可以达到。以前使用的针对甲状腺水平的治疗，是因为患者最初被诊断为患有原发性甲状腺疾病，或试图控制甲状腺功能亢进，直到垂体肿瘤成为针对性目标。在大多数患者中，抗甲状腺药物减少甲状腺激素水平，至少是暂时的。在过去的研究系列中，大约三分之一的患者接受部分或全部的甲状腺切除术，或放射性的碘消融术，有时因为甲状腺肿大和甲状腺机能亢进的复发，需多次治疗。重要的是，所有的治疗都是针对甲状腺的，会导致垂体腺 TSH分泌增加，并在长期内携带潜在危险引起肿瘤扩大。因此,应避免直接使用抗甲状腺药物治疗，只在准备垂体手术时短期使用抗甲状腺药物。β-肾上腺素能阻断剂（β-Adrenergic blockingagents）如心得安(propranolol)等药物提供暂时症状缓解，可作为辅助治疗。 生长抑素类似物 生长抑素受体 (SSTR)配体是目前最有效用于分泌促甲状腺素(TSH)的肿瘤的药物。SSTR亚型的表达分析研究很少，发现存在异质性；在一个病例中，使用定性RT-PCR（反转录酶-聚合酶链锁反应）分析肿瘤的表达主要是生长抑素受体2型(SSTR2)，但也表达除生长抑素受体1型(SSTR1) mRNA外的 所有生长抑素受体(SSTR)类型(图18.1)。在采用定量RT-PCR的其他研究系列中, SSTR2, 和SSTR5是表达最丰富的亚型，虽然在少数肿瘤中SSTR1和SSTR3也有显著性表达。在所有肿瘤中检测到SSTR2的存在，可解释其对目前优先结合这个SSTR亚型的可获得的生长抑素类似物治疗的良好的临床表现，但是有人建议，治疗最佳的应答反应需要SSTR5的表达。临床应答反应有时是引人注目的，仅治疗数周后肿瘤会发生明显缩小。在短期治疗期间(最多2周)，短效奥曲肽在90%患者中引起TSH水平平均下降74%，且73%的患者甲状腺激素水平正常化。有报道在78%的受试者中，α-亚单位平行地减少。随着治疗延期，甲状腺功能正常化的百分比上升到84-95%，报道的肿瘤缩小为40-50%，75%的患者视力得到改善，据报道，20%患者的甲状腺肿大有缩小。已有报道，视野缺损有令人印象深刻的改善，发生在治疗开始后3小时。据报道，25名患者随访20+ 17个月,有20%的患者接受短效奥曲肽治疗出现逃逸（Escape from）表现为TSH升高，而甲状腺激素水平保持正常。快速抗药反应(Tachyphylaxis)可通过增加奥曲肽的剂量来成功逆转。真正的治疗逃逸发生在10-12%的患者，4%的患者具有完全的耐药性。据报道，分泌TSH的腺瘤患者，达到TSH正常化所需要的奥曲肽的剂量，低于抑制分泌生长激素腺瘤的生长激素所需的剂量。缓释、长效的奥曲肽和兰瑞肽的制备剂能一样有效治疗分泌TSH的腺瘤，80-90%的患者会有甲状腺功能正常化。
图 18.1生长抑素受体亚型在分泌TSH的肿瘤中的表达与正常垂体中表达的比较。只有少数患者因一般情况差， MRI上难以分辨的肿瘤，或患者偏好，主要以药物治疗。在最近的小的研究系列中，在6/7患者的中，使用SSTR配体作为主要治疗，可达到长期(8.5+ 7年)的生化控制。一例患者发生快速抗药反应，3.7年后需要增加剂量。这突出了对未接受放疗的促甲状腺素腺瘤患者接受主要的或术后的生长抑素类似物治疗，需进行长期随访的必要性，从而能准确评估缓解率和快速抗药反应。虽然报告的患者数量少，鉴于其疗效和安全性记录，已提倡用生长抑素类似物作为主要治疗，并作为避免或延迟手术/放疗并发症的一种手段。已有报道，用奥曲肽LAR作为主要的治疗，可治愈促甲状腺素腺瘤。
图 18.2使用短效奥曲肽（SC octreotide） 50μg，一天三次(TID)和肌肉（原文如此）（IM）注射长效（LAR）奥曲肽20毫，治疗1周后，混合性分泌TSH/ GH的肿瘤体积明显缩小。 (A)基线;(B) 诊断后2个月。多巴胺激动剂 在分泌 TSH的腺瘤的治疗中，多巴胺激动剂很少有效。只有20%接受测试的患者，溴隐亭急性用药可降低TSH水平。然而, 有报道有几例患者服用多巴胺激动剂，出现甲状腺功能标准化和肿瘤大小稳定，其中一例对生长抑素类似物耐药。左旋多巴（L-dopa）和卡麦角林给药后有TSH的急性矛盾升高，但这个发现作用机制及临床意义仍不清楚。 放射治疗 放射治疗是作为对手术未治愈的患者进行的辅助治疗。在最近的单中心大型系列研究中包括 70例患者，19例患者接受放射治疗(6例接受常规分割放射治疗及13例接受放射外科治疗)。平均随访约5年后，1例垂体病变完全消失，5例肿瘤大小明显缩小，而其余患者的肿瘤大小保持不变。最后随访,7/19的患者仍在接受药物治疗以控制激素超量分泌。32%受过照射的受试者中，出现垂体功能减退。采用立体定向技术后，并发症的风险可能较低，因为辐射照射的靶区周围脑组织受辐射暴露较少。然而，很少有长期随访的研究报告，特别是用这些新技术治疗的促甲状腺激素腺瘤(TSPA)的数量小,妨碍对疗效和并发症率的准确评估。考虑到目前的如生长抑素类似物等有效的药物治疗的实用性，放疗的使用应慎重。放疗方式可能应保留给残留肿瘤对药物治疗无反应的患者。治愈标准及随访 在术前甲状腺功能亢进患者中, 术后早期的TSH水平检测不到，可预测手术完全切除的情况，所有这些患者都被报道术后MRI正常和T3给药后正常的TSH被抑制。尽管如此，明显肿瘤完全手术切除后也可出现复发，尤其是TSH的动态刺激和抑制试验分泌仍然异常的患者。 虽然这些是罕见的肿瘤，治疗研究系列一般较小而且呈异质性，看上去，包括手术，生长抑素类似物治疗和放射治疗的多模式的治疗有指证时，在控制大多数患者方面可能更有效。目前仍缺乏长期的随访资料，妨碍对复发率以及逃逸药物治疗（ escape from medical therapy）的准确评估， 尤其是不接受放射治疗的患者。表明需要对这些患者进行仔细地长期监测。 结论 随着诊断技术的改进和对促甲状腺素肿瘤认识的提高，分泌 TSH的肿瘤更容易被发现。看上去，本病在肿瘤生长的早期即被诊断，可改善预后。因为基本上这些甲状腺功能亢进的患者没有什么是独特的临床表现，他们最初与原发性甲状腺疾病病人鉴别具有挑战性，对甲状腺功能亢进患者评估需要建议进行常规TSH测量。垂体显微外科是治疗的基础，对小的肿瘤提供很好的缓解机会，或通过对较大的肿瘤的减瘤手术来改善症状。在手未成功后，鉴于生长抑素类似物对肿瘤分泌过多的有效控制 ，有时对肿瘤生长也能有效控制，被推荐作为二线治疗。放射治疗应留给对生长抑素类似物治疗无效的少数病人。随着诊断的有效性提高和治疗工具的实用性，很多这样的病人的这些罕见的肿瘤的难治性行为特点可能被成功地控制。
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