（6）内毒素的生物活性
内毒素有许多生物活性，为方便起见可分为两类：1，毒性方面的，如致死性、热源性补体激活作用、弥漫性血管内凝血；2，免疫学活性（佐剂）：巨噬细胞激活，有丝分裂原活性、细胞因子的诱生等。
一
热原质是引起生物体发热的物质。可分为两类，即外源性热原质和内原性热原质。外原性的包括细菌、病毒、真菌、细菌产物（内毒素等）、抗原抗体复合物、某些药物等。处理有机体后能引起发热。内原性热源质（EP），是宿主在外源性热原质的影响下产生的物质。EP在多形核白细胞的提取物中得到证实。以后又在其他类型细胞，包括巨噬细胞、脾单核细胞、肝细胞和肿瘤细胞中得到证实。
在全部热源质中，LPS是引起哺乳类动物发热反应活性最强的一种，而人又可能是对LPS的病理作用和药理作用最敏感的物种。故而，多年来：热源“和“内毒素”这两个术语是互相通用的。
关于内毒素的研究认为，内毒素是高分子化合物，不能通过血脑屏障，不能直接作用于下丘脑体温调节中枢而引起发热。内毒素造成组织细胞损害后，细胞释放出白细胞介素-I（IL-I），和肿瘤坏死因子（TNF）。这两种炎症介质在第三脑室的视上窝处，通过一系列生化反应，使血脑屏障内侧生成前列腺素E2（PGE2）。再通过中枢神经系统的这些PGE2作用于下丘脑的体温调节中枢引起发热。
因为LPS引起的发热，最终是由PG介导的，所以作用于环加氧酶、磷脂酶A2等的甾体或非甾体抗炎药均可以敏感地降温。
在实验中发现，内毒素所致发热有如下特点：
1，延滞期：静脉注射内毒素后到热源反应发生之前有一个延滞期即不会立即发热。人类为45-90分钟。
2，双峰热：第一峰在1·2小时，第二峰于3·4小时出现。是否可以这样分析：内毒素入血后造成组织细胞损害，释放出各种炎症介质，其中已经有PG存在，这些PG可刺激下丘脑体温调节中枢，引起体温升高。这是第一峰。组织细胞损害释放出白介素和肿瘤坏死因子，又诱导中枢神经系统产生PG，这些PG又会刺激下丘脑的体温调节中枢引起发热。此为第二峰。第一峰由组织细胞在LPS直接诱导下释放PG的结果。第二峰是组织细胞释放的IL-I，TNF再诱导中枢产生第二代PG的结果。双峰热是在实验中观察到的现象，这可能与一次性注射LPS有关。在临床中，LPS是以连续状态进入体内的这样就不会见到典型的双峰热了。
前面已经提及，人体对内毒素是很敏感的，所以，发热可以作为内毒素存在的一个指标。但是，同时又应注意到，内毒素不是直接引起发热，而是必须经组织损伤，释放IL-I、TNF再诱导中枢神经系统产生PG才会引起发热。而组织损伤和炎症介质的释放，又有一个程度和时间过程，因此，在临床中往往表现为在内毒素感染的初期可能并无体温升高，而一旦有体温升高时，组织损害已相当严重，相当明显。
这里还应注意，“组织损伤”并不等于“器官损害”。在临床诊断中所分析的各种检查指标，一般在器官有功能损害时才会表现出来。而组织损害尚未到器官功能损害的程度时，目前临床很难查出。这个情况，在临床上许多“发热待查”病例中存在。
附：细菌内毒素与热原
http://www.neidusu.com/newsshow.asp?showid=33
热原(progon)医院临床在使用药品注射剂时，常有发生冷感、寒战、发热、头痛、恶心、呕吐、肤色灰白、休克、严重时导致死亡，这种症状称为热原反应。
为提高药品质量和用药安全，人们对热原进行了广泛的研究，直到1923年Seibert提出了用家兔检测热原的方法。在1942年美国药典首先将家兔热原检查项收入药典成为法定方法，中国药典1953年版开始收载该方法，随后的世界各国药典都以动物热原检查法作为药品质量监测的方法之一。
家兔热原检查法的优点，可在规定时间里观察到家兔的体温变化，相应反应了热原质引起哺乳类动物复杂的体温反应过程。所以，在半个多世纪以来热原检查法，为保障药品质量和用药安全发挥了重要作用。
但随着制药工业的发展和临床用药的要求，该方法的局限性越来越明显。这种热原检查法，只局限于某种药物进入体内（血循环）是否能引起体温变化或热原反应作为判断药品是否污染热原的方法，已不能满足医药工业发展的需要。其缺点：
①标准化程度低，无法判断检查样品中存在的热原质到底是什么或是哪一种物质。
②由于试验动物家兔是处在被细菌污染的环境中，通过吸入或皮肤感染细菌内毒素而被免疫，导致动物的个体差异较大。
③试验动物受到药品的药理活性干扰，而影响体温变化（如放射性药品、抗生素、生物制品等），实验结果难以判断。
④设备及实验费用昂贵（如建设动物房、水电、动物饲料等耗费），做一种药品需要几百元/次，而鲎试剂仅几十元/次。
综上情况分析，鲎试验法可避免以上动物热原检查法的不足，该技术的成功和应用真可谓是药品质量监控一场大革命。
什么是热原？目前国内外仍未有统一的认识，但从国内外文献报道中，一个共同的意见，都普遍认为：它是指细菌内毒素的脂多糖。
欧洲药典委员会副主席J.VanNoordwijk提出：“严格地讲，不是每一种热原都具有脂多糖的结构，但所有已知的细菌内毒素脂多糖都有热原活性”。在药品生产质量管理规范（GMP）条件下，药品生产的质量控制一般可以接受的观点是：不存在细菌内毒素意味着不存在热原。
http://baike.baidu.com/view/36432.htm
人体对细菌内毒素极为敏感。极微量（1-5纳克/公斤体重）内毒素就能引起体温上升，发热反应持续约4小时后逐渐消退。自然感染时，因革兰氏阴性菌不断生长繁殖，同时伴有陆续死亡、释出内毒素，故发热反应将持续至体内病原菌完全消灭为止。内毒素引起发热反应的原因是内毒素作用于体内的巨噬细胞等，使之产生白细胞介素1、6和肿瘤坏死因子α等细胞因子，这些细胞因子作用于宿主下丘脑的体温调节中枢，促使体温升高发热。
二
动物实验表明，应用内毒素后，很快就能看到循环血中的白细胞数目急剧下降。其原因是外周血中大量白细胞粘附于毛细血管壁。此称为白细胞减少症。数小时后，骨髓中的粒细胞又大量释放入血，从而引起白细胞增多症。
内毒素引起血中各种细胞的损伤，各种炎症介质释放，炎症反应启动。一般讲，由于血管渗透性增加，血流变慢，血液粘稠性增加，红细胞粘连成串状，白细胞离开轴流而靠边（贴壁效应）。进而，白细胞与血管内皮接触、粘附并通过内皮细胞之间的连接部游出血管。
现在已经清楚，这一系列过程是由多种炎症介质作用的综合结果。由于白细胞贴壁并向血管外游出，所以血液化验表现出白细胞减少。当然造血系统还有一个释放白细胞的过程。这个过程将缓和白细胞数的下降。但是，只要内毒素血症在发展中，白细胞数减少将占优势。即不会有明显的白细胞增多。
综合这两个过程，可以看出，在内毒素血症初期，白细胞数可明显减少，而后可有所回升，但是一般不会表现出明显高于正常值。此种白细胞减少及高热，在临床上往往会诊断为“病毒感染”。应该引起重视，注意鉴别。
由于红细胞粘连成串，使化验血沉明显加快。早在50年代，人们就发现如果将内毒素加入绵羊红细胞中能使红细胞被动致敏，产生凝集。并在外源性同种内毒素抗体存在下，产生补体介导的细胞溶解反应。经过多年研究，现在已经证实了红细胞膜上LPS受体的存在。而且这是现在发现的唯一的一个LPS受体。除了与LPS受体结合这种特异结合外，红细胞膜还能与LPS进行非特异结合。。通过LPS与红细胞膜的特异和非特异结合，改变了红细胞膜的电学性质、流动性、表面张力等。最终导致红细胞被渗透性溶解。这一过程在临床上就表现为红细胞数的减少和Hb的减少，总称为贫血现象。不过，一般表现为轻度的贫血，或正常偏低。
关于白细胞数目的变化，还有一种机制是应当注意的。即交感神经兴奋时边缘库中的粒细胞入血的问题。进入末梢血的白细胞被分散在循环库和边缘库两处中。两处比例为1：1。并呈动态平衡。临床检验中所测得的白细胞值，即循环库中的粒细胞；而边缘库中的粒细胞系指粘附、滞留于末梢小血管壁上的粒细胞。（主要在肺、也有肝和脾）。当运动以及各种原因所引起的交感神经兴奋和肾上腺素增加时，可紧急动员边缘库的粒细胞入血，导致白细胞数在短时间内成倍增加。
这些情况，在健康人往往出现于运动后，或情绪激动后，而在病人，往往出现在病情恶化的突然转变的时候。机体交感神经系统高度兴奋，周围血管收缩，血液向中心循环集中，以维持生命，与疾病作最后的斗争。如在此时急查血常规，发现白细胞数在1万以上，2万左右。甚至更高。同时结合临床病情的突然改变，应联想到此时白细胞数的增高可能与交感神经的兴奋、应激反应、边缘库的改变有关。
此时在临床工作中最常见的错误是将这种白细胞的增高解释为细菌感染，因为白细胞在2万左右，很高，所以就叫做“感染十分严重”，采取的治疗措施就是马上给以大剂量高档抗菌素。结果往往不起什么作用。因为将治疗重点放在抗感染而忽略了循环衰竭（休克）的抢救，病人会很快死亡。特别是见到初诊病人有一般情况严重而伴白细胞很高时，应首先将循环衰竭的抢救放在首位，而将抗菌素放在次要地位，尤其不能用抗菌素的治疗取代了抗休克的治疗。
三
是指血栓广泛沉着于小血管中,可发生于多种疾病的过程中,不是一种独立的疾病,而是一种病理过程或综合症.又细菌内毒素引起的DIC,发生机制主要是:
A、凝血系统被激活,当发生革兰阴性菌败血症时,血管内皮广泛损伤,内皮下基底膜与胶原组织暴露,激活的凝血因子XII等使激肽释放酶原转变为激肽释放酶,同时,细菌内毒素也可直接激活凝血因子XII.
B、血小板被激活并大量聚集,当血管内皮损伤,胶原组织暴露，血小板与之接触发生粘附、聚集和释放反应,放出的ADP、ATP、儿茶酚胺和5-羟色胺、组胺等可使血小板进一步聚集,形成大量血小板微血栓,沉着于微循环.
C、红细胞破坏,内毒素破坏红细胞时,放出其中的ADP和磷脂、激活凝血过程.D、白细胞促凝物质释放.
四
施瓦茨曼反应是内毒素引起DIC的一种特殊表现，分为局部和全身两种。局部称“局部施瓦茨曼反应”（LSR），全身称“全身施瓦茨曼反应”（GSR）。于家兔皮内注射内毒素（数微克致数十微克）后，经过18-24小时，再于静脉内注射数十微克内毒素，结果在10小时左右，即可在皮内注射内毒素的部位出现局部皮肤的出血坏死。这就叫作局部施瓦茨曼反应。
如果两次均由静脉内注射次休克剂量的LPS，结果在第二次注射后10余小时后出现全身广泛的出血坏死病变。尤以肾皮质最为明显。在严重的革兰氏阴性菌感染时常出现此种并发症。
现在的研究证明，内毒素的许多生物学作用并不是其本身引起的。而是由一系列介质继发作用的结果。内毒素进入机体后，作用于淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞等多种组织细胞，诱导这些细胞释放大量炎症介质。这些炎症介质。有花生四烯酸衍生物、白介素、肿瘤坏死因子，以及血小板激活因子、凝血因子等。而这些炎症介质对组织细胞的总体作用即表现为血管收缩、血管通透性增加、白细胞向组织间游走、血管内凝血等病变。
什么事物的发生发展都有一个时间过程和表现程度的差别。如果内毒素进入的量较大，那么，在短时间内组织细胞将受到严重损伤，特别是在血管壁的完整性受到严重破坏，这时就不单是白细胞向组织间游走的问题，就连大量的红细胞也会渗透到组织间，这样就出现了组织出血坏死的病变。所以，从某种意义上讲，内毒素的反应，就是扩大、加强的炎症反应，炎症介质与一般炎症时相同，只是严重程度不同。
施瓦茨曼反应包括两方面的内容。一个是组织的出血坏死病变；另一个是产生这个病变的作用程序。由于作用程序不同，即可产生不同的病变结果。
先皮内注射，后静脉注射，产生局部施瓦茨曼反应，
两次都静脉注射，产生全身施瓦茨曼反应。
如果先静脉，后皮内，就不产生任何一种施瓦茨曼反应。
这个特定的程序成为一个难解之谜。也许致今仍有许多人搞不清其内在机理。最新的研究发现，炎症反应中炎症介质的释放呈现一种“倍增”现象。或称“级联反应”，或称“几何级数”上升。而最新的描述是“瀑布效应”。即一个细胞释放的炎症介质，同时可以引起周围几个细胞的损害，而这几个细胞释放的炎症介质可以引起几十个细胞的损害。这样，经过一个时间段后，原来的一个细胞受损害的情况就会变为成千上万个细胞受损害的严重情况。这就是说，一个微小的病变经一个固定的时间段后会变成一种十分严重的病变。即炎症介质反应有“扩大化”倾向。
最新的研究已经开始认识到炎症的这个重要性质，而将内毒素介导的这类炎症反应称为“失控的炎症反应”。实际上，用后现代科学来解释，原来炎症反应本身是一个典型的混沌运动。按混沌运动规律可以知道，三个周期倍增之后，系统就进入混沌。
在施瓦茨曼反应中，首先进行的皮内注射，是起到启动炎症反应的作用，因为这个量小，进入机体的途径不畅，故要形成有明显细胞损害的时间较长。第二次静脉注射是在前一次基础上加强了炎症反应进行的速度和强度，并终于在一定时间后，出现局部施瓦茨曼反应。而两次静脉注射是加强了第一次启动炎症反应时作用的强度，因此，在第二次静脉注射时，机体内整个炎症反应的强度大大超过了第一种，而出现全身施瓦茨曼反应。至于先静脉注射，后皮注，不发生施瓦茨曼反应，是因为皮注未起到明显的加强作用。根据这个道理我们推想，如果第一次的静脉注射用量足够大，经过一段时间后，不用再第二次加强，机体也会出现全身施瓦茨曼反应。但是，实际上，这样的内毒素反应又不会称为施瓦茨曼反应了。“施瓦茨曼反应”这个名称，成为前面这种用“启动-加强”程序引发的内毒素反应的过程的专用名词。所以，内毒素反应在临床上不一定表现为施瓦茨曼反应。
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