脑血管自动调节（CA）受损一直被认为是创伤性脑损伤（TBI）患者继发性损伤的重要原因，目前已有多种监护手段来监测这些患者的CA，但始终缺乏关于其准确性，可靠性和临床实用性的共识。本项研究采用德尔菲法（Delphi）协商一致的方法，25名具有成人重型颅脑损伤患者治疗经验的国际学术专家参与了这一共识过程，对当前关于CA的知识、TBI管理中可以实施的细节事项进行阐述。最终得出25条共识声明，涉及CA受损的病理生理学及其对脑灌注压目标和结局的影响。研究结果发表在2021年1月25日的Neurocrit Care上。
https://doi.org/10.1007/s12028-020-01185-x
在过去的几十年中，确定可预防和控制的继发性脑损伤的原因已使得严重的颅脑损伤（TBI）的发病率和死亡率降低。低脑灌注压（CPP）已被认为是重要的继发性损伤，尽管文献未能确定安全CPP的明确目标。一般来说，脑血管自动调节（CA）是在相对广泛的CPP范围内维持脑血流量（CBF）。长期以来，CA受损一直被认为是继发性损伤的可能原因。已经提出了几种评估CA的方法并在临床研究中进行了测试，但仍缺乏关于其准确性，可靠性和临床实用性的共识。这些方法是基于诱导性改变或自发的动脉血压波动（ABP）对CBF影响作用的间接测量，（例如颅内压（ICP），压力-容量指数，经颅多普勒（TCD）流速）引起的动脉血压（ABP）的诱发改变或自发变化的结果）或直接对CBF测量（例如皮质激光多普勒血流（LDF）或灌注成像）。这些变量与ABP或CPP的关系可以以稳态关系（静态评估）或通过测量随时间变化的响应（动态评估）来绘制。已有文献介绍了基于波形质量信号的时间平均TCD流速和CPP（Mx）之间的移动相关系数以及时间平均ICP和ABP（PRx）之间的移动相关系数，并且这些指标与TBI患者的临床结局之间就有一定相关性。其他提出的指标在包括慢波ABP变化的频域中将另一个与CBF间接关联的变量与CPP或ABP相关联。所有这些指标相互关联并与结果相关。此外，已经基于PRx开发了计算算法，该算法能够识别可能完整或更为有效的CA（最佳CPP或CPPopt）的CPP区域。
尽管如此，在重度TBI的管理中纳入有关CA状况的监护信息仍然存在争议。ICP升高和CA完好的情况下，提高CPP可能会导致ICP降低，但基于CA的线性数学解释对动态CPPopt目标进行计算的好处尚未在前瞻性研究中得到证实。另外，是否可以将CA视为具有简单可衡量指标的物理量还值得商榷。CBF调节包含大量复杂的生理过程，其中压力驱动的血管张力变化仅表示一个非线性因素。同样，调节机制似乎在整个血管树和整个大脑区域是异质的。
目前，没有任何一种方法可以视为CA的金标准量度。 与临床CA研究相关的固有验证缺陷与文献中以惊人的规律性出现的大量计算指标，基于CPPopt算法引导CPP进入平台区与使用CA信息降低升高的ICP之间的概念差异，以及缺乏良好设计的前瞻性临床研究结果与转诊指导方针，使神经重症监护社区处于不确定状态。由于所有这些悬而未决的问题，即使是神经重症监护专家，也要根据当前的知识在临床实践中可以实施CA信息的程度上有所分歧。因此，当前Delphi研究的目的是在专家临床医生之间就CA监测及其在临床实践中的使用达成共识。最终目标是根据共同的观点建立清晰性并达成共同的研究议程，以促进这一有前途的领域的进步。
基于德尔菲法的方法被采用，以获得专家组集体意见的共识。专家组是根据以下标准组成的：（1）拥有丰富床边临床经验的成人重症TBI患者急救医生，（2）拥有该领域的活跃研究和/或近期出版物，以及学术任命的学者（3）有关神经外科，神经重症监护和神经麻醉学相关学科的优秀代表（4）致力于CA的Delphi研究的意愿，可用性和能力。最终专家组由25位专家组成，其中17位是神经重症医师/神经麻醉师，另外8位是神经外科医师。
在2019年春季，由4位专家（GC，BD，GM，MS）组成的委员会精心准备了一套关于针对CA在重症监护病房中有ICP监测严重TBI的患者的镇静，通气管理中的潜在作用的65项陈述和12个选择题（MCQ）。问卷分为六个部分：（1）在当前的Delphi共识研究中使用的CA定义（即研究范围）（2）CA状态对ABP和CPP管理的影响（3）CA基于管理的协议（4）CA的度量（5）CA状态与结果的关联（6）建议的CA相关研究议程。
专家评估了以下测量CA的方法：自动调节指数（ARI）；基于TCD流速的传递函数分析方法；ICP对ABP的反应; PRx；L-PRx; LAx ；Mx；ORx ; Lx ；TOx；THx ;微透析和CPP测定细胞外谷氨酸的相关性；和CBFx。有关方法的解释性定义包含在补充表1中。完整的原始调查表可作为补充文本1获得。通过网络调查将调查表提交给专家，要求专家使用Likert量表（从1到8）对陈述进行评分，并回答MCQ。共识被定义为> 75％的共识。在第二轮中，MCQ回答> 75％的答案以及对三个最低或三个最高Likert得分的评价> 75％的陈述重新提交给专家，可以选择同意还是不同意（确认共识）。MCQ回答> 50％和≤75％，三项最低或三项最高Likert分数的评分> 50％和≤75％，且平均得分和个人得分均保持不变（即，每个参与者可以比较他的个人得分与该小组的平均值，以促进达成一致）。如果达成≤50％的共识，则该声明或MCQ被认为未达成共识。经过两轮商讨，于2019年9月8日在比利时鲁汶举行的第17届颅内压和神经监测国际会议上组织了一次会议，会议上讨论了所有结果。在第三次也是最后一个基于网络的调查中，将措辞明确的声明和建议提交给专家组。第三轮中得分> 75％的声明和建议被保留，并在结果部分中显示。
Table1 达成共识的声明（R1、2、3=第1、2、3轮）
部分 | 共识声明 | R1得分 | R2得分 | R3得分 |
1（1） | CA涵盖了几种生理机制，旨在根据其需求向大脑提供充足的营养支持。 当前的Delphi共识流程侧重于应对不同外部刺激反应时保持恒定的全脑CBF的能力的临床评估 | N/A | N/A | 95.8% |
2(1) | CA损伤不是二进制的，而是导致CA的上下限之间CBF平台动态变窄的过程，也可能导致CPP轴上平台位置的动态变换 | N/A | N/A | 91.7% |
3(2) | 低于50 mmHg的CPP是不能被接受的 | N/A | N/A | 83.3% |
4(2) | CPP升高的潜在副作用，如心肺并发症和脑高灌注，可能发生在较高的CPP范围内。在这些范围内，可以考虑对此类副作用进行其他监测 | N/A | N/A | 100% |
5(2) | 低CPP损伤的强度和持续时间是与不良结局相关的决定性因素 | 83.3% | 85.7% | |
6(2) | 高CPP损伤的强度和持续时间是与不良结局相关的决定性因素 | 83.3% | 85.7% | |
7(2) | 低CPP的出现比高CPP的发现更有害 | 70.8% | 85.7% | |
8(2) | 由于潜在的动态CA损伤，不存在绝对和通用的CPP目标。安全CPP区域在可以在个体之间划分，也可以在个体内部改变 | 100% | 100% | |
9（2） | CPP目标区域取决于CA状态以及其他变量，并且比CA的下限和上限之间的区域窄 | 78.3% | 100% | |
10(4) | 微透析测得的细胞外谷氨酸浓度与CPP之间的相关性在反映CA方面是不准确的 | 77.8% | 85.7% | |
11(4) | 微透析法测得的细胞外谷氨酸浓度与CPP之间的相关性未验证为CA的反映 | 76.5% | 93.7% | |
12(4) | 目前评估CA状态的方法缺乏足够的了解。不同的指标代表不同的信息 | 73.9% | 95.2% | |
13(4) | 关于钙状态的信息可能有用，但从属于ICP、CPP和PbO2信号 | 78.3% | 81.0% | |
14(5) | CA受损会恶化高ICP的耐受性（即ICP值较低时与不良结局相关） | 69.6% | 90.5% | |
15(5) | CA受损会恶化对低PbO2的耐受性（即PbO2值越高，预后越差） | 59.1% | 85.0% | |
16(5) | 受损的CA恶化继发性损伤的总体耐受性（即，不利地阈值改变与更差结果相关） | 87.0% | 95.2% | |
17(5) | 无论整体CA状态是完好的还是欠缺的，都与结果有独立的联系（无论实际CPP如何） | 78.3% | 100% | |
18(6) | 对CA的研究具有很高的优先性 | 69.6% | 76.2% | |
19(6) | 当一种新的CA评估方法被开发出来时，它应该与一种包括定量CBF分析在内的方法进行对比，无论是在实验室的动物研究中还是在患者中 | N/A | N/A | 91.7% |
20(6) | CA研究应该转向患者研究，调查基于CA的方案是否安全，以及它们是否导致不同的治疗策略和不同的结果 | N/A | N/A | 100% |
21(6) | 研究应侧重于前瞻性的患者可行性研究，以测试纳入CA信息的方案 | 82.6% | 85.7% | |
22(6） | 研究应侧重于前瞻性患者可行性研究，以测试基于CPPopt算法的动态CPP目标是否能够实现/维持 | 78.3% | 90.5% | |
23(6) | 研究应侧重于前瞻性的患者安全性研究，在临床情况下实施CA信息 | 78.3% | 85.7% | |
24(6) | 研究重点应放在前瞻性的患者安全性研究上，从CPPopt算法研究动态CPP靶点 | 72.7% | 85.7% | |
24(6) | 研究应侧重于随机对照试验，比较CPPopt算法和标准CPP管理的动态CPP靶点 | 69.6% | 81% |
CA脑血管自动调节；CBF脑血流；CPP脑灌注压；CPPopt最佳脑灌注压；ICP颅内压；Pb02脑组织氧分压；R1,2,3：1,2,3轮
Table 2未达成共识的声明
编号（部分） | 不一致意见声明 | 表示同意发表不一致意见声明的得分（第3轮） |
1（3） | 关于CA状态信息在临床实践中的应用方式，目前尚无共识 | 100% |
2（4） | 对于临床实践中使用的任何CA评估方法的精确性，目前还没有共识 | 87.5% |
3（4） | 对于临床实践中使用的任何CA评估方法的有效再现性，目前还没有共识 | 87.5% |
4（4） | 对于临床实践中使用的任何CA评估方法的有效性没有共识 | 87.5% |
5（4） | 在临床实践中实施CA状态的安全性还没有共识 | 87.5% |
CA脑血管自动调节
此共识在机械通气、镇静和ICP监测下的成人重度TBI患者中，临床评估维持恒定的整体CBF对不同外界刺激的反应能力的德尔菲法（Delphi法）得出了25个结论。大多数共识与当前的证据一致并得到支持，例如CA损伤的动态性质，不应触及的50 mmHg CPP的较低安全阈值，以及继发性损伤持续时间和强度的重要性。关于钙离子的非线性和滞后性以及解释自动调节下限和上限的不同生理机制的证据正在积累和研究中。尽管这些方法似乎有潜力，但这种复杂性是否可以通过相关指数和相关的计算算法来检测仍然是个问题。到目前为止，已经提出了几种包含不同生理信息的相关方法。然而，主要讨论临床CA评估及其床边应用的中心问题涉及所提出方法的有效性和前瞻性患者数据的可用性。
很明显，虽然基于人群的数据为监护提供了有用的指导，但每个TBI个体都有许多影响最终结果的因素。大家普遍认为，对CA的作用、测量方法的选择和验证以及在循证治疗方案中实施CA相关治疗策略的理解是一种很有前途的方法，尽管迄今为止还缺乏足够的临界值来广泛应用。鉴于目前评估CA的方法的有效性，研究应投资于新方法的开发，以对照方程式中包含定量CBF测量的方法进行验证。最好从动物模型开始，在不同的生理环境下测量连续定量CBF，然后在精心设计的前瞻性试验中在临床引入。然而，将重点重新放在实验室的有效性上显然会阻碍临床试验，并阻止进一步建立在以前临床工作的有价值部分上的尝试。在这方面，PRx被认为是研究最多，因此也是最被接受的CA评估方法，尽管缺乏硬验证，但它不能捕捉到CA随CPP增加和减少的不同行为，并且对代谢和氧合变量的干扰了解不够，信噪比差未批准用于医疗用途的附加软件的比率和需求。最终，许多陈述缺乏共识是缺乏患者研究证据的一种反映。因此，几乎一致认为研究议程应该包括前瞻性的患者可行性和安全性研究，以评估PRx和基于PRx的算法。目前，大家正急切地等待关于脑外伤患者CPPopt算法的自动评估和个体实施的深思熟虑的随机试验的结果，该试验侧重于可行性和安全性。在一致性声明中，对临床情况下纳入CA信息的一般概念和自动调节引导CPP（CPPopt）算法的更具体应用进行了仔细区分；两者被认为同等重要。这再次反映了这样一种观点，即对CA的临床理解的研究以及新的测量和管理方法的开发应与使用PRx作为目前最受接受的CA监测方法的患者研究同步进行。下一步应该是设计良好的随机对照试验，比较动态CPP靶点和标准CPP管理，如果成功，可以缓解成人TBI指南中CPP建议的长期不确定性。在此之前，基于这些方法的管理决策不应应用于常规护理和需要同意的临床试验之外。此外，还有必要进行更多的基础研究，以提高我们对复杂CBF调节领域的理解。
当前共识的一个局限性涉及到参与者的数量，这可能反映了只有一定数量的专家对CA的发言感到足够满意的事实。由于关于这个主题的争议构成了当前项目的触发点，研究确保在报告中包含所有不同的意见组。对某些说法缺乏共识，特别是在教派中。
目前的德尔菲过程的目标是建立明确的神经重症监护专家在使用CA在成人严重脑外伤的管理。由于缺乏经验证的CA评估方法，以及患者研究中关于纳入管理方案的证据不足，因此无法就任何具体方法的使用提供任何具体建议。同时，所有专家都同意CA在TBI病理生理学中的重要性。尽管恒定CBF区域的CPP限值可能会改变，但一致认为CPP不应降至50 mmHg以下。ABP和ICP的监测是这些患者的基础，PbO2的监测有助于发现CPP不足的损伤。此外，定期检查几个小时内ICP和CPP信号的趋势也很重要，这可能提供CA状态的粗略估计。最多情况下，这些信息可能有助于在CA完好的情况下通过增加CPP来降低ICP，而不是将CPP引导到活动CA区域。在这种情况下，西雅图国际严重创伤性脑损伤共识（SIBICC）算法在第2级中包含了一个ABP挑战，用于管理高ICP，其中建议滴定升压药等，使ABP增加10 mmHg，持续时间不超过20分钟。需要强调的是，就CA状态信息可能有助于TBI管理的说法达成了共识，但该信息服从ICP、CPP和PbO2信号。在临床实践中，CPP的靶点不仅取决于CA的评估，还取决于其他神经监测信息。在实践中，这意味着经过验证和验证的关系目前应继续优先于CA状态。
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