李建军 阜外心血管病医院
研究显示,氧化应激参与了动脉粥样硬化斑块的形成和进展。抗氧化应激作用亦是他汀多效性的重要体现。Shishehbor等的研究显示,高胆固醇血症患者应用阿托伐他汀10 mg/d共12周,可显著降低患者血浆的氧化应激指标硝基酪氨酸的水平。Cangemi等的研究(Eur Heart J. 2008; 29:54-62)则观察了阿托伐他汀能否更早改善氧化应激指标,结果发现,高胆固醇血症患者(n=30)应用阿托伐他汀3天即可显著降低氧化应激标志物尿异前列烷水平18.8%(P<0.01);治疗30天,尿前列烷水平进一步下降,较基线降低37.1%(P<0.01)。作者推测,阿托伐他汀此种独立于降LDL-C以外的抗氧化应激作用可能与其作用于活性氧簇(ROS)产生的某一特定通路有关。
发表于JACC的一篇文章中提到,“分子结构不同,药代动力学特性与多效性作用存在差异”,阿托伐他汀活性羟基代谢产物具有潜在的抗氧化活性,可能与其降低LDL-C以外的多效性有关。阿托伐他汀抗炎和抗氧化作用及其活性代谢产物的作用,可以解释优于其他他汀类药物的显著作用,即可在较短时间内降低心血管事件发生的风险。
彭道泉 中南大学湘雅附属第二医院
在DUAAL试验中,阿托伐他汀治疗组炎症标志物CRP水平降低40%,但氨氯地平组无变化。这提示阿托伐他汀改善心肌缺血的作用可能与氨氯地平不同,可能与其抗炎作用有关。研究显示,CRP是心血管危险因素之一。CRP具有下述有害作用:减少NO合成;增加巨噬细胞对氧化型脂蛋白的摄取;增加单核细胞浸润等。另外,Devaraj等发现,ACS患者的主动脉内皮细胞上存在CRP受体,CRP与之结合可发挥重要效应。培养的内皮细胞暴露于CRP可以使粘附分子的表达上调,进而导致炎症细胞与内皮结合并迁移至内皮下,随后通过一系列机制参与动脉粥样硬化的发生。Verma等的研究显示,CRP水平与NO的生物利用度增加呈负相关关系,已知NO是重要的扩血管物质,同时有助于降低血小板聚集性。CRP所介导的NO水平降低使得血小板聚集性增加,同时也促进血管收缩。
在PROVE IT研究中观察到(Ridker et al, NEJM. 2005; 352:20-28),在LDL-C水平相同的情况下,CRP水平越低,发生心肌梗死或冠心病死亡的比例越低。这表明在LDL-C降低的同时,CRP降低的患者能够获得额外的临床益处。在PROVE IT研究中观察到的阿托伐他汀更早、更显著降低心血管事件可能与其更多降低CRP有关。
除了CRP以外,阿托伐他汀还可以降低其他炎症因子的水平。ARMYDA-CAM研究显示(J Am Coll Cardiol. 2006;48:1560-1566),他汀较安慰剂组可以使PCI术后细胞内粘附分子1(ICAM-1,P=0.0001)和E选择素(P=0.0001)的升高幅度降低,提示他汀可以减轻内皮炎症反应,其抗炎作用可在24小时以内迅速出现。
Rho蛋白及Rho蛋白激酶直接参与心血管损害过程,他汀类药物通过降低RHO蛋白的异戊二烯化,使RHO蛋白不能附着于细胞膜,降低RHO蛋白的生物活性,使释放进入细胞核的核转录因子КB (NF-КB)减少,从而降低黏附分子、炎症因子的水平,尤其是CRP的水平。其他的抗炎作用机制还包括减弱炎症细胞向斑块内趋化和聚集、抑制金属蛋白酶的表达等。
陈红 北京大学人民医院
心肌缺血的发生取决于下述两大因素:其一是冠状动脉粥样硬化斑块所致的血管狭窄;其二是血管运动异常所致的血管收缩。他汀是抗动脉粥样硬化的基石,他汀改善TMI的机制可能与他汀对于存在动脉粥样硬化斑块的冠状动脉的有益作用有关,这体现在稳定斑块和逆转斑块两大方面。
GAIN是一项多中心、随机、开放研究(Circulation. 2001; 104:387-392),共入选131例冠心病患者,随访12个月。其目的是评估与常规治疗(除阿托伐他汀以外的其他降脂治疗)相比,阿托伐他汀平均剂量32.5 mg/d对冠心病患者冠状动脉斑块的影响。该研究使用三维血管内超声(IVUS)测定斑块体积和斑块回声变化。结果显示,阿托伐他汀平均剂量为32.5 mg/d时可使斑块的高回声指数增加42%,显著大于常规治疗(P=0.021)。这说明,阿托伐他汀组斑块内部高回声成分增加,脂质等低回声成分减少,这种改变可能使斑块变得更稳定,减少斑块破裂的危险。
ESTABLISH是一项在东方人群中采用IVUS观察他汀类药物对斑块体积影响的随机、对照临床研究(Circulation. 2004; 110:1061-1068),提供了阿托伐他汀逆转冠状动脉斑块的证据。70例急性冠脉综合征(ACS)患者随机分组接受阿托伐他汀(20 mg/d)或常规治疗(饮食控制,必要时使用胆固醇吸收抑制剂)6个月,治疗前患者LDL-C的平均水平124 mg/dl,治疗后LDL-C在常规治疗组和强化治疗组分别降低至119 mg/dl和70 mg/dl(P<0.0001)。 IVUS对治疗前后斑块体积的测定显示,阿托伐他汀治疗6个月可显著逆转动脉粥样硬化进展,表现为斑块体积缩小13.1%(P<0.0001)。相比之下,常规治疗组斑块进展,与治疗前相比体积增加8.7%(P=0.0276),组间比较P<0.0001。
总之,阿托伐他汀在稳定斑块和逆转斑块方面具有充分的循证医学证据,这可部分解释其直接的抗心肌缺血作用。
小结
在过去20年间,他汀类药物已经成为预防心血管疾病和减少心血管死亡最有力的武器之一。一系列的随机对照试验明确证实了他汀对稳定性冠心病患者的价值,同时对于有不同冠心病发生风险的人群,他汀也具有有益作用。近年来,他汀在急性冠脉综合征治疗当中的地位得以确立。这意味着,目前他汀在冠心病的短期治疗(ACS)和长期治疗(稳定性冠心病)当中均占有一席之地。除此之外,DUAAL研究还证实,除了降低心血管风险以外,目前被广泛应用的他汀——阿托伐他汀还能为稳定性冠心病患者带来改善心肌缺血的额外收益,这使得他汀的获益空间进一步拓展。深入探究他汀获益的具体机制,我们会发现其益处不能单纯由LDL-C降低来解释,其强大的稳定或逆转斑块作用对此功不可没,他汀的多效性(包括改善内皮功能、抗炎作用和抗氧化应激)也与获益密不可分。在DUAAL试验中所观察到的阿托伐他汀的直接抗心肌缺血作用能否推而广之至其他他汀,还需未来进一步开展研究来探索。
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