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大家早安，文献速递继续
今天分享的文献是CVIR（欧洲心血管及介入杂志）评选出来的CVIR血管介入年度下载最多文献，“Adrenal vein sampling: technique and protocol, a systematic review”，得到这个消息，我也便下载、阅读、翻译并分享给大家，希望能对感兴趣AVS工作的介入科、内分泌科及泌尿外科同道有所帮助。
肾上腺静脉采血：
技术与方法
摘要
关键词：
原发性醛固酮增多症；产生醛固酮的腺瘤；肾上腺静脉采血；促肾上腺皮质激素
背景
世界卫生组织估计，超过13亿人（占所有成年人的近31.3%）患有高血压。高血压被认为是死亡和残疾的主要原因。原发性醛固酮增多症 (PA) 是继发性高血压的最常见原因，估计影响所有高血压患者的 6% 和难治性高血压患者的 20%。醛固酮增多症通过钠潴留导致的容量扩张导致高血压。血清醛固酮的病理水平也会对心脏、血管和肾脏产生促炎和促纤维化作用，导致比原发性高血压更高的发病率和死亡率，即使血压升高正常化也是如此。这包括中风发生率高出 4.2 倍、肾损伤发生率高出 1.5 倍、心肌梗塞发生率高出 2.6 倍、心房颤动发生率高出 5 倍。
在目前的临床实践中，原发性醛固酮增多症的诊断分为两个阶段。在正确选择的患者中，通过测量血清醛固酮和肾素进行筛查。然后计算醛固酮：肾素比率(ARR)。ARR > 20可以诊断PA。还应评估绝对值，因为即使在醛固酮水平较低的情况下，极低的肾素水平也可能会夸大 ARR，从而导致假阳性。筛选试验呈阳性后，通常会进行确认试验钠负荷后测量血清或尿醛固酮水平；持续升高证实了醛固酮的自主分泌。
下一步进行亚型分型，确定是单侧的还是双侧分泌醛固酮。在前一种情况下，产生醛固酮的腺瘤（APA）是最可能的原因，而不太可能的病因是弥漫性或结节性单侧增生。单侧醛固酮分泌最有效的治疗方法是肾上腺切除术。双侧产生称为特发性增生。双侧分泌可通过药物治疗，使用盐皮质激素受体拮抗剂，必要时使用保钾利尿剂，如阿米洛利。螺内酯是一种非选择性盐皮质激素受体(MR) 拮抗剂，具有抗肾上腺素能作用，可能导致男性乳房发育症和/或其他性副作用。当螺内酯不耐受时，可以使用更具选择性的 MR 拮抗剂依普利酮。
正文
推荐的明确醛固酮产生侧的技术是肾上腺静脉取血（AVS）。适应症、方案、技术和结果是本综述的主题。
虽然单侧生产醛固酮也可以通过药物有效治疗，但接受AVS 确诊后直接肾上腺切除术的患者生化治愈率高（表 3）、低钾血症解决率高、高血压治愈潜力（约 35%）、高血压药物治疗费用需求较低、药物副作用减少和整体生活质量提高。短期高血压、年龄较小、肾功能正常、女性性别和体重指数正常的患者，肾上腺切除术后高血压治愈率较高。
表3 AVS引导下肾上腺切除术后PA生化治愈率
在很大一部分病例中，肾上腺静脉采血可能无法诊断（表4）。德国康涅狄格州登记处的一项研究突显了这一困难，其中共有306 名接受 AVS 的患者。仅 41.1% 的手术实现了充分诊断。但是，通过适当的培训、知识和经验积累，它可以成功地进行。此后的其他研究显示出更高的成功率。AVS 通常在主要转诊中心进行，并且在具有该手术经验的介入医生手中取得了更大的成功。学习曲线估计约为 20-30 例，每年约 15 例保持熟练。因此，在低容量中心，可能有必要将 AVS 的限制为单个专门的介入放射科医生。
表4 最近发表的 AVS 研究的成功率和失败率
患者准备
在AVS 之前，所有患者均应接受断层影像检查（CT/MRI）。这可以排除由肾上腺皮质癌引起的罕见 PA 病例，在这种情况下，应进行肾上腺切除术，而不需要 AVS。CT 优于 MRI 的三个主要原因：1. CT 根据更好地显示少脂肪的腺瘤，2. CT 具有更好的空间分辨率，可以更好地显示小的肾上腺病变，3. 在术前计划中更具优势。CT 在 93.2% 的病例中显示右肾上腺静脉，而 MRI 为84.8%。这不仅有助于指导 AVS 期间的位置寻找，还可以识别解剖变异，例如右肾上腺静脉和肝静脉之间的交通。
所有患者在AVS 之前都应该愿意接受手术。一项研究显示，21.8% 的患者通过AVS发现单侧APA而未接受手术。这些AP患者的 AVS 是对资源的浪费。此外，如果根据发病年龄小、明显的 PA 家族史或年轻时中风家族史怀疑有家族性 PA，则应在 AVS 之前排除 I 型和 III 型，因为这些患者不能接受肾上腺切除术，之所以指出这一点是因为双侧分泌是这些患者的常态。
应停用干扰肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物，包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂。当这些药物增加肾素水平时，就会发生双侧肾上腺皮质刺激，从而错误地降低成功率。关于这些药物应停药的时间长度，文献存在不同的说法。有些人暂停治疗 2 周，另一些人暂停治疗 8 周，还有一些人在继续 AVS 之前评估血浆肾素活性的抑制（< 0.6 ng/ml/hr）。多沙唑嗪、肼屈嗪、地尔硫卓和硝苯地平可作为替代降压药。 应告知患者实行不受限制钠的饮食，因为低钠饮食会导致双侧醛固酮分泌。由于停用盐皮质激素受体阻滞剂可能会导致低钾血症再犯，因此应测量血清钾，如果< 3.5 mmol/L，则应予以纠正；低钾会抑制醛固酮的产生并增加心律失常的可能性。
应考虑与介入医生进行术前临床咨询，以确保使用适当的药物、检查血钾水平并使用足够的替代抗高血压药物。在这次访问期间，应审查个人和已发表的非诊断性研究和并发症的发生率。如果可能，手术应安排在早上，此时天然皮质醇水平最高。
一般方法
AVS的手术方式有很多变化。
促肾上腺皮质激素的使用
一个根本区别是是否使用合成促肾上腺皮质激素（ACTH）（称为促肾上腺皮质激素）。使用促肾上腺皮质激素的基本原理是增加皮质醇分泌以及稳定醛固酮和皮质醇的时间波动。给予ACTH 后，肾上腺静脉皮质醇水平增加 5-10 倍，而外周皮质醇水平保持相对稳定。 肾上腺和外周皮质醇之间的这种增加的阶梯增加了称为选择性指数（SI）的比率，该比率用于证实AVS的准确性（表6）。即使将 SI 阈值从 2➔ 5 增加，促肾上腺皮质激素也会使手术“成功”率提高 4 倍。肾上腺静脉国际研究(AVIS)-2 研究中的一部分患者在促收缩素刺激前后均接受了 AVS。在这些患者中，即使使用最严格的 SI（≥5），AVS准确性也显著更高 (81.3%)，相比之下，SI 较低（≥2）的未受刺激患者的取血准确性仅为 67.3%。此外，促肾上腺素可以增加肾上腺血流量，从而扩张肾上腺静脉并使插管更容易。使用促肾上腺皮质激素并非没有潜在的缺点。它刺激正常肾上腺醛固酮的产生，但对APA 醛固酮的产生有不同的、有时甚至很小的影响。这可能会导致错误的非偏侧化。与未刺激样本相比，刺激样本中的“双侧”诊断增加了 22-25%。
采血技术
右肾上腺静脉插管是AVS 中最困难的部分；右肾上腺静脉插管失败是手术失败的最常见原因。
正确理解右肾上腺静脉的解剖结构对于成功插管是必要的。它直径小（2-4mm）且短，最常从后外侧方向在T11/T12 间隙水平进入 IVC。围绕右肾上腺静脉解剖结构的其他更微妙的问题也很重要，但文献中的描述各不相同。关于是否存在多条肾上腺静脉，存在相互矛盾的报道。一项研究纳入了 170 名因醛固酮增多症而接受腹腔镜肾上腺切除术的患者，结果显示 4 例重复(2.4%) 和 1 例三重复 (0.6%)。这与另一项利用 CT 的研究不同，该研究没有显示多条肾上腺静脉的证据（0/79）。如果存在多个肾上腺静脉，如果未对 APA 的静脉引流液进行采样，AVS 可能会产生误诊。如果皮质醇水平显示样本取样正确，但与外周静脉血相比，两条肾上腺静脉显示校正醛固酮水平受到抑制，则应怀疑这一点。
另一个基本但有争议的解剖学话题是右肾上腺静脉是否可以与副肝静脉共干。在800个 AVS 病例中，Durant 报告没有静脉造影证据表明肾上腺静脉和副肝静脉之间存在共同干。在 0.25% (2/800) 的患者中，肾上腺静脉和肝静脉之间的交通通过小囊/浅交通静脉观察到。另一方面，其他研究报告副肝静脉和右肾上腺静脉之间直接连通的频率相对较高。Matsuura报道了 CT 的发现率为 8% (6/79)，Miotto报道了静脉造影的发现率为 12.1% (8/66)，Ota通过 MR、CT 和/或静脉造影发现发病率为16% (20/125)。
可以使用多个不同的导管来选择右肾上腺静脉。建议谨慎使用反向弯曲（例如Sim-2）导管，因为这可能导致插管过深，可能超出引流 APA 的支流。深插管还会增加静脉破裂或静脉梗塞的可能性。
一旦完成右肾上腺静脉插管，就要进行静脉造影确认。必须小心地进行轻柔、缓慢和低剂量的注射，以避免脆弱的肾上腺静脉破裂。肾上腺具有不同的静脉造影表现（图1），唯一的特征性发现是是一条向下发出的静脉。右肾上腺静脉最常见的外观是在肾上腺的预期位置处出现一团细长的血管。与膈、肋间或肾被膜静脉相通的被膜静脉和浅交通静脉很常见。如果静脉造影表现不明确，CBCT 可能会有所帮助（图 2）。小副肝静脉具有相似的外观，但某些特征有助于将它们与肾上腺静脉区分开来（图3），其中关键是肝静脉注射可导致肝实质染色，这在肾上腺静脉造影中很少见。这种肝窦染色的发生时患者并没有症状，然而，如果在肾上腺静脉中注射足够用力导致肾上腺实质染色，则可能会出现模糊的胸部、胁腹或腹部不适。
在确定插管静脉可能代表肾上腺静脉后，应继续采血。轻柔、间歇或重力辅助抽吸优于高负压抽吸，因为高负压抽吸可能会导致肾上腺静脉塌陷并妨碍静脉采样。前2 ml的抽吸液体应被丢弃，因为已证明碘造影剂会干扰血清醛固酮水平的测量。通常建议在距导管尖端 3mm 处打一个侧孔，以改善通过导管的流量。这也可能降低静脉血栓形成的风险，因为导管在肾上腺静脉内的闭塞程度较低。还可以将一根 0.018 英寸的导丝穿过 5Fr 导管，以使导管在右肾上腺静脉内居中；然后通过旋转Y阀的侧臂进行抽吸。建议取血后进行确认性静脉造影，以确保导管没有改变位置。
图1 显示4 名不同患者的右肾上腺静脉的不同外观。所有 4 张图像均来自右肾上腺静脉，皮质醇水平升高证实了这一点。图像 c 和 d 显示向下发出的静脉（黑色箭头），确认肾上腺静脉插管成功。
图2 副肝静脉 (a) 和右肾上腺静脉 (b) 的CBCT。在该患者中，对两条不同的静脉进行了插管。由于常规静脉造影表现不明确，因此进行了CBCT。a 显示肝实质显影。b 确认肾上腺静脉插管成功。
图3 副肝静脉的静脉造影表现。图像 A + B 拍摄于同一患者，显示两条不同的副肝静脉。实质染色和缺乏包膜/交通静脉证实是肝静脉而不是肾上腺静脉。有时，人们可能会看到肝内与较大肝静脉的交通。
左肾上腺
在AVS过程中，应首先进行右肾上腺静脉插管，该插管比左肾上腺静脉插管更耗时，从而减少采样之间的时间间隔。左肾上腺静脉具有恒定的解剖位置，在进入左肾静脉的近端之前与膈下静脉汇合，形成长度可变的膈肾上腺干（图4）。左肾上腺静脉有多种导管和方法；一种简单的方法是使用 Simmons-2 导管选择左肾静脉。然后将导管向下拉，最初使尖端进一步进入左肾静脉。然后，进一步的导管成型将开始将导管拉回，并且导管尖端将在脊柱旁“跳”起来以插入膈肾上腺干。大多数医生都从这个共干中采血。包括日本内分泌学会在内的一些组织主张选择性介入左肾上腺静脉分支。但是，选择性采血可能会导致意外采样超出醛固酮丰富的支流，从而增加了手术的成本（考虑到需要微导管和微丝）。此外，在左肾上腺静脉中采血可能会导致注射过程中血栓形成或血管破裂。一项针对 22 名患者的小型研究比较了肾上腺静脉本身和膈肾上腺干的采血。虽然绝对醛固酮和皮质醇水平增加，但 A/C 比率和总体结果没有显著变化。因此，建议在膈肾上腺干中采血。
图4 左肾上腺静脉的静脉造影表现。在 A + B 中，Simmons-2 导管用于选择左肾静脉，然后选择膈肾上腺干。在a中，造影剂回流到肾上腺分支（侧）。在b中，可以看到主干和一小部分膈下静脉（内侧）和左肾上腺静脉（外侧）。造影剂回流到肾上腺静脉本身并不是确认正确位置所必需的。
结果解释（表7）
表7 一名有高血压和低钾血症病史的 31 岁女性的 AVS 结果，ARR 发现她患有 PA (237)。CT（未显示）显示双侧肾上腺外观正常。通过以 50 μg/hr 的速度连续输注促肾上腺皮质激素来采集样本。在共同膈肾上腺干中进行左侧取样。肾上腺静脉皮质醇和 IVC 皮质醇之间的比率（SI）用于确定采样充足性。在这种情况下，右侧的 SI 为 38.1 (914/24)，左侧为 6.6 (159/24)，后者的数字较低，因为来自膈下静脉的稀释。偏侧化指数为 20 (7.2/.35)，CSI 为 0.16 (.35/2.2)。患者因高血压接受左肾上腺切除术并生化治愈。
准确性
由于皮质醇仅由肾上腺产生，因此外周静脉和“肾上腺”静脉之间的皮质醇梯度用于确认正确的肾上腺静脉插管。用于确定采样准确性的选择性指数（SI）有多种（≥1.1至≥5）。选择性指数>2 和>5 通常分别用作未刺激和刺激后采血的准确性的阈值。这些现有的指导方针受到了质疑。AVIS-2 分析显示，未刺激 SI ≥1.4 和刺激 SI ≥5 的样本准确性相似，这表明可能需要对未刺激样本采取更宽松的 SI。
偏侧行
内分泌学会建议，未刺激采血的侧化指数（LI）> 2，刺激后采血的侧化指数> 4。一项刺激 AVS 的研究表明，LI 在 2 至 4 之间的患者中，只有 64.2% (29/47) 实现了生化治愈，但LI > 4的患者生化治愈率为 80.9% (187/231)。PASO 研究和日本多中心研究也表明，较高的 LI 与肾上腺切除术后临床和生化成功率显著较高相关。对侧抑制指数（CSI）可能有助于辅助侧化数据。一项研究表明，82.5% (66/80) 因 LI 侧移的患者同时伴有 CSI < 1。这部分患者的高血压和生化治愈率较高 (40.9%；27/66和98%；48/49）；而符合传统 LI 标准但 CSI > 1 的人分别为（14.3%；2/14 和 55.6% 5/9）。由于药物治疗对单侧疾病有效，但手术对双侧疾病无效，因此在肾上腺切除术之前满足对侧抑制的附加条件可能是更谨慎的选择。
AVS的局限性
AVS仅在有限数量的上级医院提供，因此相对不可及且未得到充分利用。经常会发生错过肾上腺切除术或非AVS引导肾上腺切除术的机会。在AVIS-2研究中，23.6% (160/679) 的患者在没有 AVS 指导的情况下接受了肾上腺切除术。
然后，很大一部分取血手术是不能提供明确诊断的。在单侧取血失败的情况下，仍然可以收集到有用的信息。Pasternak等人显示将单侧数据使用公式 [(单侧肾上腺静脉醛固酮÷皮质醇)/(IVC 醛固酮÷皮质醇)]定位的患者有100% 的特异性和 50% 的敏感性。该数值> 5.5 准确预测是同侧，而< 0.5 预测对侧。介于两者之间的值包含双侧和单侧分泌的情况。其他研究也显示了类似的高特异性但低敏感性的结果。
AVS可能会导致并发症。虽然较早的文献描述了较高的并发症发生率（10%），包括静脉破裂、肾上腺梗塞和高血压危象，但后来的文献表明并发症很少见。在迄今为止发表的最大规模的多中心观察研究中，并发症发生率为 0.61% (16/2604)。并发症发生率的下降可能是由于人们越来越认识到静脉造影应该是温和的、小量的。如果导管长时间留在肾上腺静脉内，也可能发生导管诱发的肾上腺静脉血栓形成，因此，一些人建议在手术开始时给予静脉注射肝素。
虽然皮质醇既被用作肾上腺静脉选择的标志物，又被用作通过稀释来使醛固酮水平正常化的一种方法，但皮质醇可以在一小部分醛固酮腺瘤中病理性地共同分泌。这种共同分泌可能会导致错误的双侧结果，因为共同分泌APA 一侧的校正醛固酮水平（A/C 比）较低。如果怀疑皮质醇共同分泌，可以使用另一种肾上腺标记物，例如甲肾上腺素。
最后，显著多样化的方案和指标导致不同的亚型分类、治疗和结果。在Kline等人的一项研究中，只有17% (11/63) 的患者在所有不同的方案和指数中会被分类为相同的。Lethielleux 等人通过回顾性分析 537 个非刺激同步 AVS 手术的数据，重复了类似的分析。他们发现，使用SI最宽松 (≥1.1) 与最严格 (≥3)时样本不足程度存在 4.5 倍的差异（4% (19/537) vs 18% (99/537)）。他们还发现，虽然 58.2% (313/537) 的患者符合单侧偏侧化标准（LI ≥ 2），但只有 25.8% (139/537) 使用组合改良偏侧化指数 [(优势侧醛固酮÷皮质醇比率)/(下腔静脉醛固酮÷皮质醇)] ≥2，且CSI < 1（昆士兰大学小组建议）。需要进一步研究来确定应使用哪些协议和指数。
结论
结论PA是一种常见疾病，其不良影响不只是血压升高。AVS 的目的是确定醛固酮的产生是单侧的还是双侧的。前者通常首选手术治疗，后者则采用药物治疗。通过适当的手术医生培训、经验和知识积累，以及选择性使用CBCT 和实时快速皮质醇测定，可以最大限度地减少肾上腺静脉采血不能明确诊断的难题。了解各种不同方法的优点和缺点对于优化 AVS 性能非常重要。
原
文
Quencer KB. Adrenal vein sampling:
technique and protocol, a systematic review.
CVIR Endovasc. 2021 Apr 1;4(1):38.
doi: 10.1186/s42155-021-00220-y.
PMID: 33939038; PMCID: PMC8093361.
译者述评
AVS是对于原发性醛固酮增多症（Primary aldosteronism，PA）定位诊断最准确的方法，也是内外科治疗的基础。
我本人20多年前在上海瑞金医院读博士时就大量学习和实践了相关工作。
本文对于初学者按图索骥进行AVS操作会有很大的帮助，但最好还是在有经验医生的指导下度过20-30例的学习曲线，以便熟练掌握这项技术为患者服务。
欢迎咨询，苏州大学附属第二医院介入科随时为您服务！
作者简介：靳勇
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