01
摘要
背景
膝动脉栓塞（GAE）是一种新技术，有可能为对保守治疗无效的轻至中度膝骨关节炎患者提供中期疼痛缓解。本研究通过 2 年临床随访比较了三丙烯明胶微球（Embosphere）与亚胺培南/西司他丁颗粒（IPM/CS）GAE治疗的疗效和安全性。
方法
在这项回顾性研究中，8 名膝骨关节炎患者（11侧膝关节）接受了 100-300 um Embosphere微球GAE 治疗，与 6 名患者（9 侧膝关节）接受了IPM/CS颗粒 GAE 治疗。在 3 个月和 24 个月的随访中评估临床结果，并使用 WOMAC 问卷与基线进行比较。
结果
中位随访时间为 796 天（范围：736-808 天）。 在3个月或24个月随访时的临床结果指标没有显著差异。两种栓塞材料均造成3个月时疼痛 WOMAC 和总 WOMAC 评分降低 (p < 0.05)，并且治疗对疼痛WOMAC和总WOMAC评分降低的效果持续到24 个月随访 (p < 0.05)。次要事件（Clavien-Dindo分类I级）包括Embosphere微球栓塞后短暂的皮肤颜色变化（n=3）和短暂的腿部麻木（n = 1）（p = 0.08）。所有轻微不良事件都会自行缓解。没有发生严重不良事件。
结论
100～300μm Embosphere微球可考虑用于膝关节动脉栓塞，其对中重度膝骨关节炎的镇痛效果与IPM/CS颗粒相当。在长达 2 年的随访中观察到持续效果。
02
简介
骨关节炎（OA）是一种以慢性炎症为特征的进行性关节疾病，是全球疼痛和残疾的五大最常见原因之一。膝关节骨关节炎的原因是多因素的，尽管进行了药物和手术治疗，疼痛仍可能持续存在。慢性骨和滑膜炎症刺激血管生成、增生和炎症细胞的持续募集，导致感觉神经生长并最终导致疼痛。据推测，栓塞发炎滑膜中异常增加的血管系统会破坏血管生成、慢性炎症和疼痛之间的复杂关系，减轻症状并可能延缓进一步的关节紊乱。
膝动脉栓塞 (GAE) 是一种新型微创疗法，可在短期至中期缓解轻度至中度 OA 患者的疼痛（图 1）。此外，FDA 最近还授予Embosphere治疗GAE“突破性医疗器械“称号，进一步强化了其在治疗轻度至中度 OA 方面的作用。GAE 已使用多种栓塞剂进行，包括非永久性亚胺培南/西司他丁钠 (IMP/CS) 或永久性栓塞颗粒，例如 10–70um 聚乙烯颗粒（Cook Medical，布卢明顿，印第安纳州）、75–100 um Embozene 微球（Varian Medical Systems，帕洛阿尔托，加利福尼亚州），或 100–300 um Embosphere (ES) 微球（三丙烯酸明胶微球，Merit Medical，南乔丹，犹他州）。虽然对 IMP/CS 和 Embozene 执行的 GAE 的结果进行了比较，但尚未将 IMP/CS 与 Embosphere 进行比较。
图1
图 1. GAE 示意图及其作用机制。图例 - A：异常新生血管形成。B：正常膝关节供血动脉网络。C：病理性新生血管的栓塞。D：异常新生血管的栓塞后闭塞。
03
手术过程
所有手术均由一位拥有 10 多年经验的介入放射科医生在门诊局部麻醉下完成。进行顺行前壁穿刺以进入同侧股总动脉。使用 4 F导管对远端股动脉、腘动脉和腘下动脉进行诊断性血管造影，以评估膝动脉血管分布。通过手动注射 3-5 ml碘造影剂（Hexabrix；Terumo，东京，日本）来进行数字减影血管造影，以识别膝动脉解剖结构和充血模式。然后用 1.7 F Asahi 微导管（ASAHI Veloute；Asahi Intecc，名古屋，日本）单独对每个血管进行选择性导管插入。 随后将微导管定位在目标膝动脉分支开口或分支内。进行另外的选择性血管造影以确认是供给该区域的分支血管；这种充血与最压痛的区域有关（图 3）。疼痛的再现性进一步证实了将碘造影剂注射到所选分支的位置。IMP/CS（Primaxin，Merck & CO.，Whitehouse Station，新泽西州）栓塞混合物是使用 0.5 g IMP/CS 悬浮液在 5 mL 碘造影剂中制备的。对于 ES 组，用2 ml 100-300 um Embosphere 微球（Merit Medical，South Jordan，UT）与 19 mL 盐水和 19 mL 造影剂的混合物，总混合物为 40 mL。栓塞前将冰袋放置在膝盖上以诱导皮肤血管收缩。
以0.3ml的栓塞剂混合物的缓慢地进行栓塞，并将其注射到膝动脉分支中，以栓塞膝动脉分支。 进行这种注射直到充血不再明显，同时保持更近端动脉分支的通畅和动脉血流。接下来，从各自的载瘤血管进行诊断性血管造影以确认充血血管中断。最后，对新生血管区域剩余的侧支血供进行栓塞（图 4）。每个膝盖总共有三到四个分支被栓塞，从而消除了膝关节周围的压痛。每个末端分支中的栓塞物质量在 0.6–1.5 cc 之间变化；每个膝关节中栓塞混合物的总体积为 3-7 cc。一旦栓塞完成，冰袋随后被移除。患者出院时服用 NSAID 和奥美拉唑 7 天。
图3
图 3. 膝动脉的正常和异常供血。 对正常膝关节左膝降动脉 (A) 和一名患有左膝骨关节炎的 49 岁男性 (B) 进行数字减影选择性血管造影。证实了邻近内侧髁的异常新生血管。MC 内侧髁，LC 外侧髁。
图4
图 4. 一位接受 Embosphere 微球治疗的 72 岁女性在 GAE 前后的血管造影结果。左膝降动脉栓塞前 (A) 和栓塞后 (B)。A. 沿着股骨内侧髁和关节囊内侧的充血新生血管（箭头）。腘动脉似乎有动脉瘤。B. 栓塞后血管造影显示血管异常染色消除。MC 内侧髁，LC 外侧髁。
04
结果
表2使用 Embosphere 与IMP/CS颗粒进行 GAE 的膝关节临床结果。
表2
*中位数（IQR）
表3 GAE 后 2 年随访时的疼痛评分与基线的比较*。
表3
*中位数（IQR）
图5
图 5. 研究人群在基线、3 个月和 24 个月随访时的 WOMAC 疼痛评分和 WOMAC 总评分 (p < 0.05)
图6
图 6. 不同栓塞材料的中位疼痛和总 WOMAC 评分。
05
讨论
在这项研究中，比较了接受永久性ES微球和临时性IMP/CS栓塞剂的膝关节 OA 患者接受GAE治疗2 年的结果。使用 ES 微球或 IMP/CS均取得了100%技术成功。中位疼痛和 WOMAC 总分从基线到 3 个月显著下降，并且止痛效果在术后 24 个月仍能维持。 这项研究还得出结论，ES和IMP/CS的GAE效果在3个月或24个月时没有显著差异。
GAE 治疗轻至中度膝关节 OA 最常用的栓塞剂是 IMP/CS。IMP/CS 是一种微溶于水的结晶抗生素，当悬浮在与碘造影剂的混合物中时，会形成10-70 um的颗粒。这种 IMP/CS 悬浮液可以作为一种栓塞剂，其闭塞作用可持续数小时至数天，但需要几周才能达到其完全临床效果。IMP/CS 已被证明对 GAE 有效且具有持久的临床反应。与永久性栓塞剂相比，IMP/CS 还与较少的非靶栓塞相关。IMP/CS 的一个缺点是对丙戊酸或抗生素过敏的人是禁忌症。
永久性栓塞剂如 Embosphere、PVA（Boston Scientific，美国）和 Embozene 已用于 GAE，并且与 IMP/CS 同等有效。然而，永久性栓塞剂也与非靶栓塞率增加有关，这可能是由于颗粒的生化性质所致。Embospheres 是圆形的不可吸收、非聚集的微球，有各种尺寸可供选择，包括100–300 um或 300–500 um微球。Embosphere 会导致永久性机械性血管闭塞，并且与 IMP/CS 相比起效更快。这些颗粒还可用于禁忌使用 IMP/CS 的患者群体。大多数先前的GAE研究都使用IMP/CS 或 Embozene，一项单组研究使用 Embospheres。我们的研究通过 2 年随访比较了 Embosphere 与 IMP/CS 的疗效。
Little等人在 38 名患者中使用了 Embospheres，报告称与基线相比，VAS（视觉模拟评分）（满分 100 分）评分在 3 个月时提高了 30%，在 12 个月时提高了 25%。这项研究还报告称，KOOS 评分（膝关节损伤和骨关节炎评分）的所有组成部分在 3 个月和 12 个月时均较基线显著下降。Okuno等人使用75 um Embozene微球进行 GAE，并报道平均 WOMAC 疼痛评分从基线时的 12.1（满分 20 分）分别降至治疗后 1、6、12 和 24 个月的 6.2、3.7、3.0 和 2.6。该研究报告 6 个月后的累积临床成功率为 86.3%，3 年后的累积临床成功率为 79.8%。Padia等人报道，在用 100 um Embozene治疗40 名患者后，12 个月时 WOMAC 和 VAS 疼痛总分较中位基线 52（总分 96）和 8（总分 10）分别下降了 61% 和 67%。同一项研究报告称，12个月时的临床成功率为 68%，定义为 WOMAC 总分较基线降低50%。本研究报告显示，Embosphere 组和 IMP/CS 组在 3 个月和 24 个月时的 WOMAC 总分和疼痛分值均较基线显著降低。使用与 Padia 等人相同的定义，当前研究记录了 ES 组和 IMP/CS 组 24 个月时的临床成功率分别为 72.23% 和 77.78%。
Okuno等人对 7 名使用 75um Embozene 微球（有 IMP/CS 禁忌症）的患者与IMP/CS作为栓塞剂进行了比较。GAE后6个月时，接受IMP/CS治疗的患者(86.4%)和接受 Embozen治疗的患者 (85.7%) 的临床成功率没有显著差异。本研究发现，3 个月和 24 个月时接受 IMP/CS 和 ES 治疗的临床成功率没有显著差异。
GAE 后临床成功的定义存在异质性。Okuno等人报告意向治疗临床成功率为 86.3%，定义为 2 个月时基线 WOMAC 疼痛评分降低 50% 以上。Lee等人报道3个月时100% 的临床成功，定义为视觉模拟量表 (VAS) 下降 50%。Bagla等人将临床成功定义为6个月时VAS 降低20%或 WOMAC总分降低16%；利用这些定义，他们报告6个月时的临床成功率分别为 85% 和 80%。
本研究中的临床成功被定义为与基线 (WOMAC 50P) 相比，GAE 后 WOMAC 评分至少减少 50%，这之前已应用于评估膝关节 OA 结果的临床试验，以评价临床成功。然而，考虑到该研究的性质是回顾性的且样本量较小，以 WOMAC 疼痛和 WOMAC Likert 总分降低 50% 为阈值来评估最小临床重要差异 (MICD) 来区分临床症状效果的大小和纯粹的统计显著性或测量误差。值得注意的是，这项研究的结果与其他膝骨关节炎保守治疗后观察到的临床成功率相当（体重减轻= 61.5％-66.6％；口服和局部非甾体抗炎药= 65.7％-70.1％；关节内皮质类固醇或透明质酸注射 = 57.0%-73.6%）。
与其他研究类似， 采用IMP/CS 或ES的GAE后未发现重大不良事件。 据报道，在使用 75 或 100 um Embozene微球GAE 的患者中，有 13/20 名患者 (65%)出现过短暂的皮肤变色。这些不良事件可能与非靶栓塞有关，如果使用较小尺寸的微球进行栓塞，这种不良事件似乎会更频繁地发生。同一项研究还观察到一名患者在使用 75um微球进行 GAE 时出现感觉神经损伤。针对这一发现，研究方案更改为使用 100 um 微球进行 GAE；随后，没有观察到额外的感觉神经损伤。在本研究中，三名接受 GAE 联合 ES 的患者出现了自限性短暂皮肤颜色变化，并进行了保守治疗；在接受 GAE 联合 IMP/CS 的患者中，没有报告短暂的皮肤颜色变化。在 ES 组中，一名患者出现短暂的腿部麻木，通过保守治疗自行缓解。没有观察到感觉神经损伤的发生。看来，在永久性和较大颗粒的 GAE 中，轻微的皮肤感觉变化和皮肤变色可能更常见，而冰袋等术中工具可以帮助避免这些并发症。
该研究有几个局限性。 这项研究是一项回顾性单中心研究，在真实世界的临床环境中进行，每个亚组中患者数量有限。患者术前和术后未进行MRI检查；因此，未测量全器官磁共振评分（WORMS）。此外，六名患者接受了双侧 GAE。由于感知到的身体功能存在复杂的膝间依赖性（以及 WOMAC 评分的改善），接受双侧膝关节手术的患者可能会报告比单侧治疗的患者有更大的改善。这些患者的疼痛缓解效果也有可能被高估，并且在较小的样本量中可能会更加明显。最佳研究设计应考虑这些因素。应在具有大量参与者的实验环境中进行随机研究，并控制混杂因素，例如局部类固醇注射和后续 MRI 扫描，以评估GAE 治疗骨关节炎症状和功能效果的持久性以及影像学结果与症状改善的相关性。
随着 GAE 作为 OA 相关疼痛的治疗方法被接受，需要更多的研究来比较 GAE 与不同栓塞剂的结果。此类研究使临床医生能够就栓塞剂的使用做出明智的选择，最终获得更好的效果，因为手术计划可以根据患者的个体需求进行定制。这些更好的临床效果可以加速 GAE 作为治疗轻度至中度 OA 疼痛的微创替代方案而被采纳。
06
结论
Embosphere 微球可被认为是一种安全有效的 GAE 栓塞剂，用于治疗中度至重度膝骨关节炎，并在 2 年随访中获得持续的临床效果。 其效果与本回顾性比较研究中接受IMP/CS治疗的患者类似。
原文
Bhatia S, Jalaeian H, Kumar J, Acharya V, Shibuya M, Bhatia A, Okuno Y. Two-year outcomes comparing Embosphere® microspheres versus Imipenem Cilastatin for genicular artery embolization in patients with moderate to severe knee osteoarthritis. Knee. 2023 Mar;41:38-47. doi: 10.1016/j.knee.2022.12.008. Epub 2023 Jan 4. PMID: 36608360.
译者述评
临时栓塞剂亚胺培南/西司他丁及永久栓塞剂Embosphere微球都能产生两年以上的GAE效果。
相比而言，亚胺培南/西司他丁的安全性更高。
需要介入医生在GAE中仔细寻找责任血管并进行超选择安全栓塞，才能保证GAE的疗效和安全性。
译者简介：靳勇
国务院政府特殊津贴专家、江苏省百名医德之星、苏州大学附属第二医院介入科主任、主任医师、医学博士、博士生导师、中国医师协会介入医师分会全国委员、中国抗癌协会肿瘤消融治疗委员会常委、中国抗癌协会肿瘤介入治疗委员会委员、中国抗癌协会肺癌微创综合治疗委员会副主任委员、科技部创新产业联盟肺癌消融委员会候任主任委员、江苏省介入医学会委员兼妇幼介入学组组长、江苏省抗癌协会肿瘤介入治疗委员会常委、江苏省妇幼学会妇产介入委员会副主任委员、苏州市介入医学会副主任委员。曾荣获苏州大学优秀共产党员、苏州市卫生系统优秀共产党员、中核宝原优秀共产党员、苏州市医德医风标兵等称号。
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