胡夕春教授：精准医疗时代，如何做好乳腺癌内分泌治疗？| CSCO 2019

在精准检测指导下的乳腺癌内分泌治疗策略解读。

在第二十二届全国临床肿瘤学术大会暨2019CSCO学术年会上，来自复旦大学附属肿瘤医院的胡夕春教授就精准检测指导乳腺癌内分泌治疗进行了专题解读。

胡夕春教授大会发言

近年来，乳腺癌的治疗已经取得非凡的成就，在上个世纪，早期乳腺癌的复发率大约在30%~40%，随着医学的快速发展及新药物的出现，到本世纪复发率已降低到20%~30%。

对于晚期乳腺癌，既往认为一旦复发转移，患者的中位总生存（OS）约2年。现在晚期HER2阳性乳腺癌的中位OS可达到56.5个月，腔面型乳腺癌可达54个月。对于三阴性乳腺癌（TNBC），任何时候用含铂药物 vs 不用含铂药物的患者，中位OS分别为20.3 vs 15.7个月。目前乳腺癌已经进入精准治疗时代，但仍是初级阶段。

 

乳腺癌精准治疗预测标志物

乳腺癌靶点众多，分型复杂。当前临床采用的分型相对简单，将乳腺癌分子分型分为Luminal A型、Luminal B型、三阴型、HER2过表达型。随着基因测序技术的发展，乳腺癌的基因检测也在普遍开展，但目前检测的基因相对复杂，技术不够成熟且检测报告的判读结果需要进一步统一标准。

TNT临床试验亚组分析结果显示，BRCA1/2基因突变而不是甲基化或mRNA表达，可以预测TNBC患者对卡铂治疗的敏感性。

 

一项发表于Nature Communications 杂志的一篇研究显示，在CDK4/6抑制剂的III期临床试验血样中，PI3KCA ctDNA水平与患者治疗的疗效相关，PIK3CA ctDNA 降低患者的治疗效果越好。

 

另一项关于精准标志物的研究是来自复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队的科研成果。该研究纳入149例乳腺癌患者，首次绘制出PI3K/AKT通路在中国乳腺癌人群中的基因突变谱，并对该通路基因中“功能性突变”进行了系统化鉴定和解读。研究发现，PIK3CA是突变频率最高的基因，达到44%，与西方国家报道的突变率相当，而PIK3R1基因突变率为17%，明显高于西方人群。并且该研究找到了参与调控肿瘤恶化和耐药的PI3K/AKT通路中直接导致患者预后变差的关键基因及突变位点，为乳腺癌精准治疗奠定了基础。

对于大部分转移性乳腺癌患者来讲，反复获取转移灶的标本来做ER检测存在困难，计算机断层扫描（PET/CT）采用16α-[¹⁸F]氟-17β-雌二醇（FES）示踪可为临床提供乳腺癌组织及转移灶内癌细胞的雌激素受体（ER）分布、密度变化及活动状态等方面的信息，能够揭示乳腺癌分子分型的变化、不同转移部位ER表达的异质性等。FES-PET技术的应用为乳腺癌内分泌精准治疗提供了便利。

乳腺癌精准靶向治疗相关研究

经典的PI3K-AKT-mTOR信号通路在肿瘤细胞中异常激活，导致肿瘤细胞增殖、转移、耐药等不良预后出现。因此靶向PI3K-AKT-mTOR信号通路是乳腺癌极具潜力的治疗策略。目前与PI3K-AKT-mTOR信号通路相关的乳腺癌靶向治疗的药物主要有靶向PI3K的Buparlisib、Pictilisib、Alpelisib、taselisib，靶向AKT的Capivasertib、Ipatasertib及靶向mTOR的Vistusertib。

▍BOLERO-2 临床研究

BOLERO-2是一项全球多中心、三期、随机双盲的临床研究，比较依维莫司（EVE）+依西美坦（EXE）与依西美坦（EXE）+安慰剂（PBO）在治疗绝经后激素受体阳性、非甾体类芳香化酶抑制剂治疗后发生复发或进展的乳腺癌患者中的疗效。

研究结果显示，中位PFS在依维莫司联合依西美坦组比安慰剂联合依西美坦组显著延长（7.8个月 vs 3.2个月，HR=0.45，95％CI 0.38-0.54）。

该研究提示，对HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者，在内分泌治疗进展后进行内分泌和mTOR通路的双重封锁能够带来生存获益。

▍SOLAR-1 临床研究

广谱型PI3K抑制剂可抑制多种亚型，Alpelisib（BYL719）特异性的抑制α-亚型，选择性抑制PI3K-α是PI3KCA突变癌症治疗中一种有前景的治疗策略。Alpelisib在PI3KCA突变的临床前模型中显示了抗肿瘤活性。在1b期试验中，Alpelisib+氟维司群治疗严重预处理的ER+/PI3KCA突变阳性晚期乳腺癌患者的中位PFS为9.1个月。

SOLAR-1是一项Ⅲ期随机双盲研究，研究对象为HR+/HER2-使用芳香化酶抑制剂（AI）后仍进展的男性和绝经后女性乳腺癌患者。研究结果显示，Alpelisib联合氟维司群较单用氟维司群显著改善AI治疗后进展的HR+/HER2-/PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者的PFS（11.0个月 vs 5.9个月，P=0.00065；HR=0.65，95%CI 0.50~0.85；P<0.001)，显示出新一代PI3K抑制剂联合氟维司群用于HR+晚期乳腺癌的治疗前景。

  

最后，胡夕春教授总结：

（1）乳腺癌已经进入精准治疗时代，需要提醒大家的是我们目前用的免疫组化FISH检测并不能够代表患者肿瘤的真实分型，在有复发转移的这部分患者中我们要同期做活检和ctDNA检测来指导治疗，对于激素受体阳性患者可以用FES来指导治疗。

（2）已经寻找到有特定突变靶点的患者可以选择CDK4/6抑制剂、PI3KCA抑制剂及mTOR抑制剂。在乳腺癌的治疗中目前最有希望取得突破的是第二代SERD（选择性雌激素受体下调剂）、AKT抑制剂，这两个药物在初步的研究中已取得成效。

（3）对于内分泌治疗耐药产生替代ER相关通路激活（EGFR/HER2、PI3KA/AKT/mTOR等）的患者可以选择联合治疗，联合AKT抑制剂或抗血管治疗来提高疗效。

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：医学界CSCO报道组（青青子衿）