Inclisiran首针注射完美收官，对降脂界来说意味着什么？
心血管疾病是目前全球范围内死亡的主要原因，而高血脂是导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要危险因素之一。我国仍旧有超过70%的血脂异常的心血管高危患者无法达到指南推荐的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的目标水平。降脂疗法是降低心血管风险的主要疗法之一，目前的临床研究提示，LDL-C的降低与心血管风险的降低之间存在比例关系[1]。2021年7月1日，降脂新秀Inclisiran全国首针在海南博鳌超级医院完成注射，首批可注射医院还包括海南省人民医院乐城院区。Inclisiran首针注射完美落地，无疑标志着我国心血管疾病治疗已加速进入了RNA药物时代。那么回顾过往，让我们一起来看看Inclisiran究竟是如何完成自己的“首针之路”的吧！在“一年打两针，血脂就可以平均下降52%”的傲人成绩背后，究竟有哪些数据支撑呢？ORION研究公布，“秀儿”Inclisiran表现突出
2003年，前蛋白转化酶枯草溶菌素（PCSK9）基因被发现和定位，并逐渐成为降低胆固醇治疗的新靶点。在PCSK9单克隆抗体临床研究风生水起的同时，针对PCSK9基因的小干扰核糖核酸（siRNA）药物研发同样引起了广泛关注。而Inclisiran作为一种靶向PCSK9的siRNA，可以利用n-乙酰半乳糖胺（GaINAc）和肝细胞膜上的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合，进入肝细胞，在胞浆中特异性降解PCSK9蛋白的信使RNA（mRNA），从而抑制PCSK9蛋白表达，最终达到降低血浆中的LDL-C水平的目的[2]。为了探究Inclisiran在临床中的疗效，ORION系列研究计划随之启动。该计划是不同地区、不同试验设计的组合，目的是多方面评估Inclisiran在受试者中的疗效和安全性，及其对心血管风险的影响。在ORION-1 [3]研究中发现，在第1天和第90天使用2剂300mg Inclisiran 后，LDL-C降低约50%，且效果至少持续6个月，同时不会增加不良反应的发生风险。随着研究的不断进展，2020年初美国心脏病学会年会（2020 ACC）上发表了一项双盲、随机、安慰剂对照的III期临床研究ORION-9[4]，该研究中共纳入482名杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）成人患者，随机接受皮下注射300 mg Inclisiran钠（相当于 284 mg Inclisiran）或匹配的安慰剂，结果显示Inclisiran较安慰剂显著降低HeFH患者LDL-C水平47.9%。同样是在2020 ACC会议上，一项Inclisiran全球大规模三期研究——ORION-10[5]正式公布，该研究纳入了1561名接受降脂治疗但LDL-C仍高于70mg/dL的ASCVD患者，这些患者在入组前均接受最大耐受剂量的降脂治疗。其结果显示，和安慰剂相比，Inclisiran可进一步降低LDL-C达52.3%, 降低PCSK9水平69.8%，组间差异可达到83.3%，且总体安全性良好。图2 ORION-10结果显示Inclisiran可进一步降低LDL-C
和ORION-10实验设计类似的ORION-11则纳入了1617名 LDL-C 水平≥70 mg/dl 或 ASCVD 风险相当（2 型糖尿病、家族性高胆固醇血症或 10 年心血管疾病风险）的ASCVD成人患者。研究结果显示，使用Inclisiran后，患者LDL-C水平降幅达49.9%，此外，在第510天，患者的 PCSK9 水平降低了63.6%，组间差异达到79.3%，且和安慰剂相比，并未增加不良反应发生率。图3 ORION-11结果显示Inclisiran显著降低LDL-C水平
荟萃分析更重磅，Inclisiran疗效强，够安全！
在2020年美国心脏协会年度科学会议（AHA2020）上，公布了三项全球多中心III期临床试验ORION-9、ORION-10和ORION-11的荟萃分析[6]结果。结果显示，与安慰剂相比，在第540天时，Inclisiran组LDL-C降低了51%，组间差异达到55%；90-540天间，Inclisiran组LDL-C平均降幅为48%，组间差异达到52%。图4 Inclisiran可长期有效降低LDL-C
同时这项荟萃分析还显示Inclisiran治疗的LDL-C降幅百分比，在所有年龄组以及不同性别中相似。图5 Inclisiran在不同年龄分组中的疗效
图6 Inclisiran在不同性别分组中的疗效这些结果证实，Inclisiran能安全、有效地长期控制LDL-C水平。这些激动人心的循证证据奠定了Inclisiran在降脂界崭露头角的第一步，后续还有ORION-4的结果等待进一步公布。这项研究的结果将提供有关inclisiran在减少主要不良心血管事件和改善 ASCVD 患者预后方面的益处的宝贵信息，预计完成日期为2024年12月。迄今为止，Inclisiran 已被证实可显著降低血液中的 LDL-C 水平，并与 PCSK9 水平显著降低相关。此外，一年2次注射即可实现持久有效的LDL-C控制，这种便利性可以提高患者对药物的依从性，有望从根本上解决血脂控制难题。因此，Inclisiran 已成为治疗高胆固醇血症的一种新的有前景的治疗选择，而Inclisiran首针注射的完美收官也意味着心血管降脂治疗从此迈上一个新台阶！[1]Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, Peto R, Barnes EH, Keech A, Simes J, Collins R. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010 Nov 13;376(9753):1670-81.
[2]Nair JK, Willoughby JL, Chan A, et al. (2014). Multivalent
[3]Ray KK, Stoekenbroek RM, Kallend D, etc. The effect of 1 or 2 doses of inclisiran on low-density lipoprotein cholesterol levels: a one-year follow-up of the ORION-1 randomized clinical trial. Journal of the American Medical Association Heart. 2019; 4(11): 1067-1075
[4]Raal, FJ., Kallend, D., Ray, KK., et al. (2020). Inclisiran for the Treatment of Heterozygous Familial Hypercholesterolemia. New England Journal of Medicine, NEJMoa1913805–. doi:10.1056/NEJMoa1913805
[5]Ray, KK., Wright, RS., Kallend, D., et al. (2020). Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. New England Journal of Medicine, NEJMoa1912387–. doi:10.1056/NEJMoa1912387
[6]R Scott S Wright. Efficacy and Safety of Inclisiran According to Age: A Pooled Analysis of Phase III Studies (ORION 9, 10 and 11). Presented in 2020 AHA.
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