抗生素?一个远去的时代（二）

2014-01-17?医药销售?医才猎头众所周知，抗生素市场中曾经风靡一时的品牌产品，几乎都是由外企最先炒作起来的，例如，头孢哌酮钠舒巴坦钠（辉瑞）、头孢他啶（葛兰素）、头孢呋辛（葛兰素）、头孢曲松（罗氏）、头孢克洛（礼来）。?我在辉瑞做抗生素的时候，对抗生素市场的了解基本上局限在外资品牌。后来，开始接触国产仿制品，视野随之扩大到了整个抗生素市场，这个时候我才觉得以前的圈子是多么的局促。纵观整个头孢类抗生素市场2008年度销售金额前20名（按商品名用药金额排名）榜单，走品牌推广路线的产品，也就只有辉瑞的舒普深（头孢哌酮钠舒巴坦钠）、罗氏的罗氏芬（头孢曲松）、礼来的希克劳（头孢克肟）这3个品牌而已。整个抗生素市场，已经被招商代理渠道所网罗。?头孢菌素作为抗生素市场的主力，与青霉素相比，具有抗菌谱广、组织分布广、对多种b-内酰胺酶稳定、过敏性休克的发生率低等优点，所以在临床上备受推崇。自从1964年礼来公司的全球第一个头孢菌素头孢噻吩上市以来，头孢类抗生素已经发展为60多个成员所组成的庞大家族，从第一代头孢走到第五代头孢，从大头孢时代走到小头孢时代。?可是，外资也好，国产也罢。所有的繁芜，在人们对抗生素耐药率节节攀高的恐慌中，在一次次抗生素药品的价格和临床管制措施前，都将一一淡为云烟。今年即将出台的《头孢菌素分级管理规定》，犹如利剑出鞘，肃杀之势尽显，人人自危。头孢菌素市场，诚可谓食之无味，弃之可惜。?头孢菌素市场退潮，专科药市场的竞争势必日趋白日化。大凡神智还清醒的企业，到了这般田地，大概没有不想转型的。但是，战略转型毕竟不可一蹴而就。无论头孢菌素市场再怎么萎缩，瘦死的骆驼终究比马大，如果守不住头孢菌素市场，就打不赢专科市场的攻坚战。索性，我这个尚未白头的宫女，今儿在这装老扮老，侃侃天宝年间的头孢旧事，提供一些讨论的素材，看看在这个日趋理性的市场中，如何更好地把握产品特性，以攻为守吧。?我们知道，头孢菌素市场在2006年期间曾出现一个重要分水岭，那就是大头孢到小头孢的切换。原因在于，2004-2006年几年间，发改委连续数次强制抗生素降价。因此，销量居前的所谓大头孢，即上述的头孢哌酮钠舒巴坦钠、头孢他啶、头孢呋辛、头孢曲松、头孢克洛、头孢噻肟、头孢氨苄等品种，在医院用药市场开始出现大幅度滑坡。当然，这其中也有一些大头孢产品因为取得单独定价的资格，特别是外资企业，反倒因此过了好几年舒服日子。这就不在讨论范畴以内，一笔略过。?大头孢让位，小头孢就趁势崛起了。这几年间，把握住这个市场变化节奏的工业企业和招商企业，各张旗鼓，渐成诸侯之势。现在回头看来，市场变化往往就在那一瞬间，把握机会的能力、运气和勇气则是决胜成败之关键，兴得快，亡也快。?小头孢跟大头孢相比，优势在哪呢？很多人的第一反应往往是价格。但是，价格以外的其他原因也不可忽视。药品毕竟不同其他日用商品，如果没有自身优势，定价再高也是扶不起的阿斗。那么，这些后来居上的小头孢，具有什么样的产品特性呢？?首先，在大头孢泛滥的年代，小头孢应用较少，避免了高耐药的风险。?其次，小头孢菌素不乏对肠球菌属、厌氧菌、耐甲氧西林葡萄球菌、产ESBLs革兰阴性杆菌等棘手菌种的个中好手。?第三，小头孢多为衍生物，其衍生基团如肟基、甲氧基等化学结构使其具有了较好的耐酶性能。?第四，手术预防用药一度成为用药大户，这正是二代小头孢畅销的原因。?下面，不妨一起喝杯茶，分类聊聊市场畅销的小头孢品种。?1、一、二代小头孢（头孢替安、头孢孟多、头孢唑啉、头孢硫咪、头孢替唑等）?头孢替安在2009年的头孢菌素制剂市场中位居第1，其中，哈药的头孢替安，在《2008年抽样医院销售额领先前20名头孢药物品牌》中，以4.41%的市场份额，也是排名第1。头孢替安从疗效上比较起来，是不如头孢呋辛的，销量却后来居上。这就很容易招致瓜田李下的话柄，引人发出 “劣币驱逐良币”的非议。?头孢孟多，同样是一个畅销品种，在我看来，此君的成名路和头孢替安异曲同工，在此就不多赘述了。?头孢唑啉在2009年的头孢菌素制剂市场中位居17，其中，三九九新的头孢唑啉（新泰林），在《2008年抽样医院销售额领先前20名头孢药物品牌》中，以2.21%的市场份额排名第7。这应该归功于三九九新在这个品种上的技术创新，生产出质量更加稳定的五水头孢唑啉钠，堪称技术创新之典范。?头孢硫咪在2009年的头孢菌素制剂市场中位居14，其中，白云山的头孢硫咪（仙力素），在《2008年抽样医院销售额领先亲前20名头孢药物品牌》中，以2.29%的市场份额排名第6。这主要是因为这个产品对耐甲氧西林葡萄球菌和肠球菌都比较敏感，正符合手术预防用药的需求。?值得一提的是头孢替唑。这个品种在通用名品种的销售排行榜中名不见经传，可是，哈药的头孢替唑钠（益替欣），在《2008年抽样医院销售额领先前20名头孢药物品牌》中，却以1.21%的市场份额排名17，这不能不让人叹服品牌的力量。这个例子告诉我们，虽然单品种的全国市场份额很小，但是，假如一个品牌能单独啃掉这个小市场，容量也是蔚为可观。?2、头霉素类抗生素（头孢美唑、头孢西丁和头孢米诺）?头霉素类抗生素，打个形象的比方，就是二代头孢的升级版。它们在临床上的适应症涵盖了二代头孢的适应症，同时对厌氧菌的混合感染、产ESBLs革兰阴性杆菌感染有较好的疗效。其中值得一提的就是它们对产ESBLs菌的疗效。?细菌耐药日益严重，原因就是产生了耐药β-内酰胺酶。其中一种耐药酶为超广谱β-内酰胺酶(ESBL)，这是一种能水解头孢噻肟，头孢他啶，头孢三嗪等第三代头孢菌素及氨曲南等单环类抗生素，并介导细菌对这些抗生素耐药的β-内酰胺酶。辉瑞和默沙东经常炒作这个耐药酶推广舒普深和泰能。因为美国临床实验室标准化委员会提出了一个对这两个产品有利的建议：当怀疑产ESBL时，不管体外敏感与否，应避免使用除头霉菌素，碳青霉烯类，β-内酰胺酶抑制剂复合制剂以外的其他头孢菌素。?这种提法显然非常有利于头霉菌素，碳青霉烯类，β-内酰胺酶抑制剂复合制剂。抗生素很多时候都属于经验性用药，在抗生素耐药率越来越高的今天，同属于头霉素类的头孢美唑、头孢西丁和头孢米诺自然就受到特别的青睐。?头霉素类抗生素的化学结构与头孢菌素相似，但在头孢烯母核(7ACA)的7位碳上引入7a-甲氧基，从而增强其对口内酰胺酶和ESBLs的稳定性，使头孢美唑和头孢西丁对上述细菌的抗菌作用优于第二、三代头孢菌素。?上海华山医院2009年报道，头孢美唑对产ESBLs 菌株的作用优于受试的半合成青霉素，第一、第二、第三和第四代头孢菌素，亦优于氨卞西林-舒巴坦、头孢哌酮-舒巴坦和哌拉西林-他唑巴坦。头孢美唑对ESBLs 菌株与头孢西丁相仿或略强，但较头孢米诺差。?北京协和医院2004报道，对产ESBLs 菌，头孢米诺比其他的头霉素（头孢美唑、头孢西丁）具有更高的抗菌活性。作者建议，限制使用对ESBLs尤其是头孢噻肟酶有高选择性的第三代头孢菌素(头孢噻肟，头孢曲松等)的量，适当增加头孢米诺、头孢美唑、头孢吡肟、加酶抑制剂复合制剂等抗菌药物的用量，降低三代头孢菌素对头孢噻肟酶的选择性压力，可能有利于耐药菌株敏感性的恢复。?3、肟类头孢（头孢甲肟、头孢克肟、头孢唑肟、、头孢泊肟、头孢吡肟）?头孢吡肟（四代）、头孢唑肟（3代）、头孢甲肟（3代）、头孢克肟（3代）、头孢泊肟酯（3代），都具有肟类侧链，对广谱β-内酰胺酶比较稳定，而且抗菌谱广，所以临床应用也比较广泛。?在2009年头孢制剂市场里，头孢吡肟排名第8，头孢唑肟排名第9，头孢甲肟排名第10，头孢克肟排名16，头孢泊肟酯尽管排名靠后，却也能以平均46.79%的速率稳定增长。?4、拉氧头孢烯类（拉氧头孢和氟氧头孢）?氧头孢类，包括拉氧头孢和氟氧头孢，可谓临床常青树，具有广谱、耐酶、血药浓度维持持久、组织分布广、细胞外膜和组织穿透力强等优点。其中，有两个优点是值得特别提及。?其一，对产ESBLs 菌保持敏感。浙大附一院2003年报道，拉氧头孢和氟氧头孢对产ESBLs 菌有较高的敏感性。?其二是对MRSA有效。氟氧头孢有时候甚至被形容为第四代头孢菌素，因其同第三代头孢菌素一样，有极佳的抗革兰阴性菌活性，而且其对包括金黄色葡萄球菌耐甲氧西林株(MRSA)在内的多种革兰阳性菌也有抗菌活性。?MRSA和ESBLs，正是时下的热点，也是大多数头孢菌素的弱点。具有较强抗MRSA活性，或者对ESBLs稳定，乃第五代头孢所追求的方向。氧头孢类身怀两项绝技，即便功力差强人意，也足以在重度感染的领域里享有一席之地了。?5、酶抑制剂复合制剂?头孢哌酮舒巴坦和哌拉西林他唑巴坦是最为经典的两个产品，在头孢类制剂医院用药市场中，都排名靠前。毕竟大量的事实证明，酶抑制剂的加入，对减少耐药率、提高临床疗效都是有积极意义的。于是，各式各样的酶抑制剂复合制剂如雨后春笋般开始拥入市场。?第一个吃螃蟹的品种显然赚到了，那就是头孢哌酮他唑巴坦。因为辉瑞在市场上力推头孢哌酮的优势，惠氏则卖力吆喝他唑巴坦的优势，所以临床医生对头孢哌酮和他唑巴坦都有一种自然地好感。头孢哌酮加他唑巴坦的组合一旦出来，有高定价为基础，在国产药的销售模式下，不卖到医院限量都很难。?相比之下，后面出来的几种酶抑制剂复合制剂，例如哌拉西林舒巴坦、头孢噻肟舒巴坦、头孢曲松他唑巴坦，就没那么幸运了。毕竟这几个产品名不正言不顺，何况如今还遇到抗生素分级限用的大环境，想要再现头孢哌酮他唑巴坦的神话就很难了。?6、四代头孢?有一天，跟一个代理商聊天，他们很希望能做大头孢匹胺。可是，我却是有点悲观。?头孢匹胺，和头孢吡肟、头孢噻利、头孢匹罗一样都属于四代头孢，如果没有抗生素分级限用令，四代头孢的命运和酶复合制剂一样，肯定前景可观。例如，头孢吡肟，2009年拼死挤到头孢制剂销售榜第7把交椅；头孢匹胺，2009年也勉强跻身头孢制剂市场的第20名；头孢噻利近5年，年平均增长率接近300%，势头迅猛。?可是，这一切在限令出来之后，发生了改变。困在酶抑制剂和碳青霉烯的夹缝里的四代头孢，已很难有做大的空间。更何况头孢匹胺在四代头孢里并不冒尖，天时地利人和无一能沾上边，怎能让人感到乐观？?7、口服头孢?头孢口服制剂市场容量跟注射用药市场容量相比，显然是小巫见大巫了，头孢制剂市场前20名，仅有头孢克洛、头孢克肟等两个产品名列其中。毕竟，在轻度社区感染为主的口服市场中，强敌如林，来自大环内酯、喹诺酮家族的一众高手都不是好惹的。?如果说1代头孢的头孢氨苄、头孢拉丁和2代的头孢克洛是口服头孢市场的第一代领导集体，那么头孢克洛则可谓承前启后的中兴人物，在第一、二代领导集体中，都扮演着领导核心的角色。?到了3代头孢，则是人出辈出了。首先，头孢克肟（3代）继承了头孢克洛（2代）的道统，携手成为口服头孢市场中最闪耀的两颗明星。尔后，头孢他美酯（3代）、头孢泊肟酯（3代）、头孢地尼（3代）、头孢丙烯（3代），粉墨登场，各有千秋。但是如上所述，口服市场毕竟不是三代头孢的领地，所谓强龙难压地头蛇，千万不要指望这几个产品能搅出什么大风大浪。