文章来源：中国小儿急救医学, 2017,24(07) : 507-511
作者：曹露露 朱晓东
脓毒症是导致儿童死亡的重要原因之一，其本质是感染引起的宿主反应失调进而导致的危及生命的器官功能障碍。对于脓毒症，早期诊断非常重要。生物标记物(降钙素原、C-反应蛋白、炎症因子、白细胞计数、中性粒细胞计数、形态及CD64等)可以帮助我们早期识别是由感染还是非感染引起的全身炎症反应，动态监测这些生物标记物，可以有效地评估病情严重程度、预后及疗效。
1 PCT
PCT是降钙素的前物质，正常情况下由甲状腺C细胞分泌，血液中含量极低[6]。在炎性反应时，其他组织也会分泌PCT，进而导致血液中浓度急剧上升[3,7]，6 h后血浆中即可检测出，半衰期为25～30 h，且随着炎性反应得到有效控制，血浆PCT浓度也会迅速恢复。因此，血浆中PCT浓度有利于早期区分由感染还是非感染引起的SIRS，进而对脓毒症进行早期预警；动态监测血浆PCT浓度也可动态评估病情严重程度及预后[7]。
目前已有研究表明，血浆PCT浓度与脓毒症的发生率呈正相关[8]。Rey等[8]进行的前瞻性研究表明，PCT在儿童脓毒症诊断及严重程度分级方面有很好的价值。Hu等[9]以82例患儿为研究对象，探讨PCT在病毒性脑炎及细菌性脑炎诊断、预后评估中的作用，结果显示，在细菌性脑炎患儿中血清PCT浓度明显高于病毒性脑炎[(5.21±0.27)μg/L比(0.27±0.13)μg/L]，脓毒症及脓毒性休克患儿中血清PCT浓度明显高于非脓毒症组，疗效好的患儿PCT浓度下降快。李玖军和张涛[10]的研究也表明，6 h内的血清PCT水平对早期鉴别脓毒症血流感染与其他部位感染有更好的诊断价值。Fioretto等[11]的研究也得到了与上述一致的结论。
《关于PCT在急诊临床应用的专家共识》2012版中指出：脓毒症PCT的诊断界值为0.5 μg/L，严重脓毒症或脓毒性休克PCT值可达到5～500 μg/L；当PCT值为2～10 μg/L时，很可能为脓毒症、严重脓毒症或脓毒性休克，发生器官功能障碍的风险较高；当PCT值>10 μg/L时，几乎均为严重的细菌性脓毒症或脓毒性休克，常伴有器官功能衰竭，具有高度死亡风险[12]。对于儿童脓毒症，Rey等[8]的研究提示PCT>1.1 μg/L时发生脓毒症的风险较大。Meta分析结果显示，PCT<0.3 μg/L时细菌感染风险不大[13]。李玖军和张涛[10]的研究表明，当血清PCT水平>10 μg/L时，脓毒症血流感染的可能性较大。
PCT水平还可用来评估疾病的严重程度。Zurek和Vavrina[14]的研究中，以62例0～19岁SIRS或脓毒症患儿为研究对象，探讨血清PCT浓度在疾病严重程度评估中的作用，结果表明，与小儿Logistic器官功能障碍(pediatric logistic organ dysfunction，PELOD)评分<12分的患儿相比，PELOD评分≥12分患儿中血清PCT浓度明显上升(P＝0.016)；多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)患儿的血清PCT浓度明显高于非MODS患儿；PELOD评分≥12分与<12分的PCT分界点为4.05 μg/L。Hu等[9]的研究表明，脓毒症及脓毒性休克患儿血清PCT浓度明显高于非脓毒症组。
动态监测PCT浓度也可评估疾病的进展或严重程度，如果PCT水平不断上升，则提示病情进一步进展，预后不良，反之成立[12]。Poddar等[15]的研究表明，对于脓毒症或脓毒性休克患儿而言，血清PCT水平下降与预后有关，在此项研究中，测定脓毒症或脓毒性休克患儿入住ICU当日及第4日时血清中PCT浓度，比较死亡组与存活组PCT浓度下降程度之间的差异，结果表明存活组PCT浓度下降程度明显高于死亡组。在成人脓毒症的研究中也得到了类似的结论[16]。
PCT也可以用于指导抗生素的应用及评估疗效。在《降钙素原急诊临床应用的专家共识》2012版中指出，在一般情况下，PCT<0.1 μg/L不建议使用抗生素，PCT>0.1 μg/L时在排除PCT上升的其他因素外，需要使用抗生素治疗；在开始治疗的72 h内每天PCT值下降30%以上认为治疗有效，如下降不明显或者无下降，提示目前治疗方案不佳，应结合临床调整治疗方案[12]。在传统的观念中，脓毒症的治疗过程中，抗生素的使用疗程一般为7～10 d。一项Meta分析结果提示，在治疗过程中根据血PCT浓度变化调整抗生素使用或停用，可以有效缩短抗生素的使用天数，减少耐药性的发生[17]。
2 CRP
CRP是急性时相反应蛋白之一，在炎症、感染、组织损伤时，在白细胞介素(interleukin，IL)-6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)等细胞因子的刺激下，主要由干细胞产生，也可在其他局部组织(神经细胞、单核细胞、淋巴细胞及动脉粥样硬化斑块内)产生[18]。在正常情况下，人体内CRP浓度很低，在机体受到外界刺激时，一般6 h内CRP会迅速上升，48 h达到高峰，其在人体内的半衰期为19 h。一旦刺激因素停止，CRP浓度也会迅速下降[19]。
目前有研究表明，血清CRP水平可以用来评估有无细菌感染及严重程度。Sanders等[20]的系统综述表明，CRP作为一项独立指标区分重症细菌感染、轻症细菌以及无细菌感染，其敏感度为0.77(95%CI 0.68～0.83)、特异度0.79(95%CI 0.74～0.83)。另外一项Meta分析结果显示，与非细菌性感染的患儿相比，细菌性肺炎患儿血清CRP浓度>35～60 mg/L(OR 2.58，95%CI 1.20～5.55)。Póvoa等[21]进行的一项前瞻性观察性研究表明，CRP浓度>8.7 mg/L时，预测细菌感染的敏感度和特异度分别为93.4%和86.1%，在脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克患者中，CRP浓度分别为(15.2±8.2)mg/dl、(20.3±10.9)mg/dl和(23.3±8.7)mg/dl。
动态监测CRP水平可以用来评估疗效。Schmit和Vncent[22]的研究结果表明，于脓毒症患者，在给予抗生素治疗48 h内如CRP上升程度≥2.2 mg/dl，提示抗感染治疗无效(敏感度77%，特异度67%)。同样，Patil等[23]的研究结果也提示，新生儿脓毒症患儿中，给予经验性抗生素治疗后动态监测CRP值有利于监测抗生素疗效，如48 h内CRP下降，则表明疗效好(敏感度89%，特异度80%)。
3 炎症因子
如前所述，脓毒症的本质是由感染引起的急危重症，病理生理变化涉及凝血功能障碍、异常炎性反应以及机体新陈代谢的变化等诸多方面[24]。目前围绕脓毒症的发病机制不明，但主要涉及机体免疫反应，并累及全身多个系统[25,26]。在此过程中，炎症因子起到非常重要的作用，主要的促炎因子包括：TNF-α、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、干扰素-γ、白三烯B4等；抗炎介质有IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、TNF-β以及前列腺素E2等[25]。
目前有研究表明，炎症因子也可作为诊断脓毒症的生物标记物。Ma等[27]进行的Meta分析结果显示，IL-6可以区分感染与非感染引起的SIRS(敏感度68%，特异度73%)，ROC曲线下面积为0.8。对于重症感染及器官功能障碍的重症患者，IL-6水平可以作为诊断感染的一项指标，也可以预测预后[28]。与非感染患儿相比，肺炎及脓毒症患儿血清IL-6水平明显上升(P<0.001)，同时IL-6≥20 pg/ml时，对脓毒症的诊断敏感度为68%，特异度为88%。对于由化疗引起的中性粒细胞减少的肿瘤患儿，血清IL-6水平可用来评估细菌感染/严重细菌感染的风险，ROC曲线的拐点为42 pg/ml(敏感度90%，特异度85%)[29]。同时血清中IL-6水平对新生儿菌血症的发生风险也有预测价值[30]。
血清IL-8水平也可用来预测细菌感染的风险。Cost等[31]以发热性中性粒细胞减少的肿瘤患儿为研究对象，结果表明，血清IL-8水平可以预测菌血症发生风险的高低，IL-8水平越低，发生菌血症的风险越小(敏感度90%，阴性预测值98%)。也有研究表明，在发热性中性粒细胞减少的患儿中，IL-10水平可以作为一项早期预警指标来排除细菌感染的可能[32]。
4 白细胞计数、中性粒细胞计数及形态、血小板
临床上，我们经常采用白细胞计数和中性粒细胞计数、形态来区分细菌感染与病毒感染。成熟的白细胞在体内主要存在于骨髓池中，它们进入血液循环的速度及量受到集落刺激因子、TNF、IL等诸多因素的影响，在感染及炎性反应时，外周血中性粒细胞数量上升[33]。在细菌感染时，白细胞总数、中性粒细胞数量及形态的变化可以分为以下5个阶段：第1阶段即细菌感染后的0～10 h内，这一阶段白细胞总数下降；第2阶段(10～20 h)白细胞总数继续下降，出现中性粒细胞核左移现象；第3阶段(1 d～几天)白细胞计数开始上升，伴有中性粒细胞核左移现象；第4阶段(几天～十几天)白细胞总数仍高但中性粒细胞核左移现象消失；最后阶段白细胞总数恢复到正常[34]。但是，并不是所有的细菌感染均会出现中性粒细胞核左移现象，如心内膜炎、脑膜炎及脓肿[34,35]。在心内膜炎时，循环池中的中性粒细胞可以清除心脏部位的细菌感染，并不需要骨髓池的额外补充。正常情况下，中性粒细胞几乎不可透过血脑屏障，因此，在脑膜炎时会有白细胞总数的上升，但不伴有中性粒细胞核左移。在脓肿形成时，局部纤维素形成的脓肿壁会阻碍中性粒细胞进入脓肿部位，也不会出现中性粒细胞核左移[34,35]。因此，在细菌感染过程中，动态监测白细胞计数、中性粒细胞形态，可以有效地评估细菌感染状况[35]。
除白细胞及中性粒细胞外，在重症感染时，外周血中血小板数目也会下降[36,37,38]，动态监测血小板变化，血小板下降程度可以反映疾病严重程度，作为评估出血、死亡等预后的指标，其动态变化可以独立并作为危重病评分系统的补充[39,40,41]。
5 CD 64
CD64属于免疫球蛋白超家族成员，是免疫球蛋白IgG的Fc段受体之一，具有信号传导、介导细胞毒、细胞吞噬等作用，参与先天及后天的免疫应答过程。CD64主要表达在吞噬细胞、单核细胞及树突状细胞等抗原递呈细胞表面。在静息状态下，中性粒细胞表面CD64的表达量微乎其微，但当中性粒细胞激活时，在促炎因子刺激下，4～6 h内中性粒细胞表面CD64的表达量迅速上升，可达到静息状态时的10倍[42]。
目前已有研究表明，CD64可用来判断由细菌还是非细菌引起的感染。Li等[43]的Meta分析结果表明，CD64判定细菌感染的敏感度为75%(95%CI 0.74～0.78)、特异度为85%(95%CI 0.83～0.86)。为评估CD64在细菌感染诊断的应用价值，Rudensky等[44]以3岁以下的急诊发热婴幼儿为病例组，以健康婴幼儿为对照组，分别测定每例患儿CD64水平，结果表明细菌感染组患儿CD64水平明显高于病毒感染组及对照组(P<0.001)，CD64判定细菌感染的敏感度为94.7%，但特异度仅为46.5%。CD64也可用于新生儿细菌感染的诊断[45]。
除上述生物标记物外，其他生物标记物如中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白抗体[46,47]也可用于脓毒症的诊断，但由于技术、费用等，临床应用受到限制。
综上所述，PCT、CRP、炎症因子、白细胞计数、中性粒细胞计数及形态有利于脓毒症的早期诊断。但任何一个生物标记物都不是完美的，在非细菌感染性的全身炎症反应(热休克、急性移植物抗宿主反应及不同类型的免疫疗法)、自身免疫系统疾病(川崎病、不同类型的血管炎等)及副癌综合征等，PCT浓度也会上升[12]；CRP在炎症、感染、组织损伤等诸多情况下均可上升[48]；在机体受到外伤而引起大出血时，外周血白细胞计数、中性粒细胞计数亦会上升，也会伴随中性粒细胞核左移现象[34,35]，因此，在实际工作中，我们不可依靠单一指标来诊断，需要对相应生物标记物进行动态监测、多指标联合并结合临床症状、体征等，早期诊断脓毒症，评估病情进展及预后。
参考文献（略）
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