【论著】右美托咪定滴鼻对患儿CT或磁共振成像检查的镇静效果及安全性系统评价

本文刊于：中华儿科杂志,2020,58 (04): 314-318

DOI：10.3760/cma.j.cn112140-20191224-00830

作者：张毅 张瑞 孟海阳 王明霞 杜书章

单位：郑州大学第一附属医院

通信作者：杜书章

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摘要

目的

系统评价右美托咪定滴鼻用于患儿CT或磁共振成像（MRI）检查的镇静效果及安全性。

方法

计算机检索EMbase、PubMed、循证医学图书馆、全球临床试验数据库、中国知网、万方数据库、维普数据库和中国生物医学文献数据库，英文检索词为'dexmedetomidine''intranasal drug administration''children''CT''MRI'，中文检索词为'右美托咪定''滴鼻''患儿''CT''MRI'，检索时限均为建库至2019年3月18日，纳入并对比右美托咪定滴鼻与对照组（水合氯醛、氯胺酮或咪达唑仑）用于患儿CT或MRI检查的随机对照研究(RCT)，采用Cochrane系统评价手册5.1.0进行质量评价，以镇静成功率和镇静诱导时间为主要结局指标，呼吸、心率、血压、血氧饱和度的不良反应发生率为次要结局指标，运用Rev Man 5.3统计软件进行Meta分析。

结果

纳入9项RCT，总样本量1 167例患儿。Meta分析结果显示，右美托咪定滴鼻比口服水合氯醛镇静成功率更高[相对危险度（RR）=1.13,95%置信区间（CI）1.02~1.26,P=0.020]，与咪达唑仑差异无统计学意义；右美托咪定滴鼻比口服水合氯醛所需镇静诱导时间更短(加权均数差-1.49,95%CI-2.87~-0.11,P=0.030)，与氯胺酮滴鼻和咪达唑仑差异无统计学意义；与对照组相比，右美托咪定滴鼻显著降低患儿的心率（RR=4.78,95%CI1.85~12.35，P=0.001）；呼吸抑制发生率更低（RR=0.28,95%CI 0.09~0.87，P=0.030）；右美托咪定滴鼻与对照组血压和血氧饱和度差异无统计学意义。

结论

右美托咪定滴鼻用于患儿CT或MRI检查的镇静成功率更高，且安全性好，但结论仍需高质量的随机对照试验来证实。

患儿行CT或磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）检查时需保持绝对静止至少10 min，对患儿需给予镇静处理。临床上常用的检查前镇静药物包括水合氯醛、氯胺酮、咪达唑仑等，但是这些药物镇静效果不理想，会引起谵妄、喉痉挛、呼吸抑制等不良反应^[1]，更有甚者危及患儿生命安全。盐酸右美托咪定是一种强效、高选择性的α2受体激动剂，作用于脑干蓝斑核和脊髓的α2受体，产生一种类似于正常睡眠可唤醒的镇静状态^[2,3]，起效相对较快^[4]，无呼吸抑制作用^[5]，是较为理想的镇静剂。Yuen等^[6]报道右美托咪定2 μg/kg滴鼻作为术前用药能起到非常好的镇静效果。但右美托咪定滴鼻与其他镇静药物的镇静效果与安全性的对比研究尚不全面，因此本研究通过Meta分析方法对右美托咪定滴鼻的镇静效果和安全性进行系统评价，旨在为临床用药提供循证医学证据。

资料与方法

一、文献检索

检索EMbase、PubMed、循证医学图书馆、全球临床试验数据库、中国知网、万方数据库、维普数据库和中国生物医学文献数据库，检索时限均为建库至2019年3月18日，将纳入文献的参考文献也一并检索。英文检索词为'dexmedetomidine''intranasal drug administration''children''CT''MRI'，中文检索词为'右美托咪定''滴鼻''患儿''CT''MRI'，结合自由词和各数据库的主题词，运用逻辑符、通配符和范围运算符等编写检索式。

二、文献纳入和排除标准

纳入标准：（1）研究对象为美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级Ⅰ和Ⅱ级并接受CT或MRI检查需要实施中深度镇静治疗的患儿；（2）采取干预措施，试验组患儿使用右美托咪定滴鼻，对照组患儿使用其他镇静药物；（3）研究类型为随机对照试验（randomized controlled trial,RCT）；（4）结局指标含有镇静成功率、镇静诱导和苏醒时间、呼吸、心率、血压、血氧饱和度等数据。排除标准：（1）ASA Ⅲ级、Ⅳ级，精神异常的患儿；（2）动物实验；（3）右美托咪定的给药途径不是滴鼻，如静脉注射、鼻腔注射、微量泵泵入等；（4）综述、系统回顾、回顾性研究、个案报道、非RCT研究；（5）重复发表、语言非中英文的文献。

三、文献数据提取与质量评价

质量评价：2名研究者（具有相关的临床研究经验而且经过Meta分析方法学系统培训）独立阅读文章题目与摘要，根据纳入与排除标准进行筛选，对于不确定文章进一步阅读全文进行筛选。对文献是否纳入有异议者通过与第3名研究者协商解决。2名研究者按照Cochrane系统评价手册5.1.0版中的偏倚风险评估工具进行质量评价^[7]，随机序列生成；是否实施分配隐藏；对患儿、试验人员是否采用盲法；对结局评估员是否采用盲法；结果数据是否完整；是否选择性报告结果；是否存在其他偏倚。对评估结果有异义者，2名研究者协商解决。数据提取：自拟文献提取表格，由2名研究者独自阅读文献提取相关数据，有异议者与第3名研究者协商解决。提取的信息包括（1）文献基本信息，作者、发表年份；（2）研究类型、样本量、对照药物等；（3）文献数据提取结局指标包括镇静成功率、镇静诱导和苏醒时间、呼吸、心率、血压、血氧饱和度。在提取过程中遇到原始数据缺乏的，可与原作者联系取得。

四、统计学分析

采用RevMan 5.3软件对提取数据进行统计分析。麻醉诱导时间为计量资料，采用加权均数差（weighted mean difference,WMD）为效应分析统计量。计数资料（镇静成功率、心率、血压、血氧饱和度、呼吸抑制）以二分类数据类型进行Meta分析，结果采用相对危险度(realative risk,RR)和95%置信区间(confidence interval,CI)表示。各独立研究的异质性采用χ²检验。若P≥0.1且I²≤50%，则各研究结果统计学异质性较小，可以接受，可采用固定效应模型进行Meta分析。若P<0.1或I²>50%，各研究间异质性过大，使用随机效应模型。以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、文献检索和纳入研究的基本情况

初步检索到相关文献393篇，然后依据纳入排除标准，通过阅读文题和摘要，必要时进一步阅读全文，最终纳入9篇RCT研究^{[8,9,10,11,12,13,14,15,16]}，共计1 167例患儿。纳入文献的基本信息见表1。

二、文献质量评价和偏倚分析

根据Cochrane手册偏倚风险评估工具对文献进行质量评价，8项研究提及随机序列的产生方法，1项研究未提及，仅描述为'随机'；7项研究详细描述了分配隐藏，1项研究未提及，1项研究未实施分配隐藏；2项研究未提及是否实施双盲；1项研究数据报告不完整；所有研究未发现选择性报告研究结果。

三、Meta分析结果

1．镇静成功率：

共8项研究报告了镇静成功率，各研究组间有异质性（I²=53%，P=0.040），采用随机效应模型合并分析。对右美托咪定滴鼻与口服水合氯醛比较试验的亚组分析显示，右美托咪定滴鼻比口服水合氯醛镇静成功率更高（RR=1.13,95%CI 1.02~1.26,P=0.020)；右美托咪定滴鼻与咪达唑仑（给药途径见表1，下同）差异无统计学意义（RR=1.53,95%CI 0.83~2.81,P=0.170)，见图1。

图1 右美托咪定与对照组镇静成功率比较的森林图

2．镇静诱导时间：

共8项研究报告了镇静诱导时间，各研究组间有异质性（I²=92%，P<0.01），采用随机效应模型合并分析。亚组分析显示，右美托咪定滴鼻比口服水合氯醛所需镇静诱导时间更短（WMD=-1.49,95%CI -2.87~-0.11,P=0.030）；与氯胺酮滴鼻和咪达唑仑相比，差异无统计学意义（WMD=3.83,95%CI -3.77~11.42, P=0.320;WMD=1.61,95%CI-1.97~5.19,P=0.380），见图2。

图2 右美托咪定与对照组镇静诱导时间比较的森林图

3．安全性结果：

各研究组间无明显异质性（P>0.1且I²≤50%），采用固定效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示，与对照组相比，右美托咪定滴鼻显著降低患儿的心率，差异有统计学意义（RR=4.78，95%CI 1.85~12.35,P=0.001），但是在纳入的研究中没有患儿因心动过缓需要接受药物治疗，因此心率下降的临床意义不大；右美托咪定组呼吸抑制发生率更低，差异有统计学意义（RR=0.28，95%CI 0.09~0.87，P=0.030）；对血压的影响，两组之间差异无统计学意义（RR=1.23，95%CI 0.51~2.96,P=0.640)；两组血氧饱和度差异无统计学意义（RR=0.25，95%CI0.01~5.05,P=0.360)，见表2。

讨论

临床上常见镇静药物的一些缺陷限制了其在临床上的使用。如咪达唑仑会引起躁动、认知障碍和呼吸抑制；氯胺酮会造成过度流涎、恶心和呕吐、眼球震颤和幻觉^[1]；水合氯醛的起效可预测性差，作用时间长，可能导致心律失常、呼吸抑制和永久性神经损伤。因此，这些常规的镇静药物并不是理想的药物。盐酸右美托咪定是一种新型高选择性的α2受体激动剂，具有镇静、镇痛作用，抑制交感活动、稳定血流动力学、降低气道反应性、抑制腺体分泌，并无呼吸抑制作用，而且起效相对较快。与其他常规方法相比，滴鼻给药是一种非侵入性的、简单的方法，能够提高患者的依从性和耐受性。药物通过鼻腔淋巴系统和丰富的毛细血管网络被吸收到全身循环中，并直接通过与中枢神经系统接触的嗅黏膜迅速传递至大脑。因此，右美托咪定滴鼻给药作用快，不会引起肝首过效应或胃肠道刺激，而且比静脉给药不良反应风险低。

本研究主要讨论与其他镇静药物相比，右美托咪定滴鼻用于患儿CT或MRI检查的镇静效果及安全性。本研究把镇静成功率作为研究其疗效的主要结局指标，次要结局指标包括镇静诱导时间和心率、血压、呼吸抑制、血氧饱和度等。镇静苏醒时间也是反映镇静药物疗效的关键指标之一，因此最初本研究将镇静苏醒时间作为结局指标提取相关数据，但在提取数据的过程中，发现不同的文献对镇静苏醒时间的界定不一致，有的文献是从使用镇静药物的时间算起，有的文献是从做完检查的时间算起，数据异质性太大，最终放弃了这一指标。

Meta分析结果表明，在有效性方面，与口服水合氯醛相比，右美托咪定滴鼻的镇静成功率更高，镇静诱导时间更短。有研究表明，右美托咪定滴鼻可以成功地用于非疼痛性诊断过程中水合氯醛镇静失败的抢救镇静^[17]。而且口服水合氯醛易引起恶心、呕吐、胃痛、呼吸抑制等不良反应，患儿及家长不易接受。右美托咪定滴鼻给药是一种无创给药途径，不会引起不适，易被患儿及家长接受。因此，右美托咪定可以替代水合氯醛用于患儿检查前镇静。与咪达唑仑和氯胺酮相比，右美托咪定滴鼻的镇静效果差异无统计学意义。

在安全性方面，虽然患儿在使用右美托咪定后，心率呈剂量依赖性降低，但绝大多数在临床安全范围内，不需要药物治疗。在呼吸方面，相比其他镇静药物，右美托咪定的呼吸抑制发生率是最低的。在以往的国外研究中，未检索到有关右美托咪定造成呼吸抑制的相关报道。右美托咪定对血压的影响主要表现在低血压和一过性高血压，但与心率一样，大多数在临床安全范围内，不需要药物治疗。右美托咪定对血压和血氧饱和度的影响与其他镇静药物相比，差异无统计学意义。

本研究的局限性在于纳入的研究对象为ASA Ⅰ、Ⅱ级，研究结果不一定适用于ASA Ⅲ、Ⅳ级的患儿；纳入的研究样本量偏小，尚需进一步高质量研究；研究之间存在显著的异质性，如用药剂量，患儿的年龄范围，结局指标的评价方法不同等。此项Meta分析为临床在患儿CT或MRI检查前使用右美托咪定滴鼻镇静提供了循证证据。与其他镇静方法相比，右美托咪定滴鼻给药镇静效果好，且操作方便，易为患儿及家长接受，不良反应小，血压和心率的下降临床意义不大。但由于纳入研究的样本量小，仍需高质量的随机对照试验来证实。

参考文献（略）