升压药和强心药在心脏重症监护中的应用

常德市第一中医医院ICU 邓彪

重症行者翻译组

入住心脏重症监护室(CICU)的患者通常处于休克状态，需要血流动力学支持。确定和解决独立个体患者的病理生理机制对于取得良好预后至关重要，同时启动循环支持疗法以恢复足够的组织灌注。除了液体复苏外，血管升压剂和抗休克药是休克支持性药物治疗的基石。对休克患者来说，及时开始最佳的血管升压和强心治疗是至关重要的，最终目标是恢复有效的组织灌注，以使细胞代谢正常化。在选择干预治疗措施时，使用血管活性药物为休克患者提供血液动力学支持时，应同时考虑动脉压和组织灌注。对于大多数休克患者，包括心源性休克或感染性休克，去甲肾上腺素(NE)是一种合适的选择，因为与其他儿茶酚胺血管升压剂相比，去甲肾上腺素的不良事件风险更低，因此可作为一线血管升压剂进行滴定，以达到足够的动脉压。如果组织和器官灌注仍然不足，可以加入一种强心剂，如多巴酚丁胺，以增加心输出量，使其达到足以满足组织需求的水平。低剂量的肾上腺素或多巴胺可用于正性肌力支持，但高剂量的这些药物在用于血管升压支持时具有过度的不良事件风险，应避免使用。当单用去甲肾上腺素不足以达到足够的动脉压时，添加非儿茶酚胺血管升压剂如血管加压素或血管紧张素-2作为改善血管升压反应的抢救性治疗是合理的。在这篇综述中，我们讨论了在危重患者中血管升压药和强心剂的药理学和循证应用，重点是CICU人群。

介绍

当心血管系统衰竭损害组织和器官灌注时会发生休克，并且通常分为低血容量性，血管舒张性和心源性表型。入住心脏重症监护室(CICU)的患者通常处于休克状态，需要血液动力学支持。心血管失稳态有许多潜在原因，通过整理每个患者机制并进行分类对于获得好的预后至关重要。在这些机制被完全阐明之前，循环支持疗法通常是维持足够的组织灌注所必需的。尽管识别和治疗潜在病因对休克获得的良好结果至关重要，但在实现这一目标的同时，必须维持平均动脉压(MAP)和心输出量(CO)。事先优化血管内容量至关重要，但超出了本文的范围，机械循环支持（MCS）的潜在作用也是如此。值得注意的是，随机对照试验并没有证明在心源性休克中应用多MCS比药物治疗有明显的生存优势，强调了进行血管活性治疗在临床实践中的重要性。这篇综述着重于血管活性药物对现代CICU实践中最常见形式的休克的循环支持，包括血管舒张性休克和心源性休克。

CICU中使用血管加压药和强心药的流行病学和结局

多中心的观察数据表明，在普通重症监护病房（ICU）中，约有30％的患者接受了血管加压药治疗，而在现代研究中，去甲肾上腺素（NE）是90％以上患者的首选。很明显，即使在观察性研究中考虑到适应症混淆后，所需的血管活性剂的剂量，持续时间和数量也会影响休克的临床结果。在一项对ICU的多中心调查中，较高剂量的NE和肾上腺素曲线下的面积与较高的死亡率相关。难治性休克最容易被大剂量的血管增压剂所定义，并且一直与不良预后相关。尽管血管升压剂的需求是休克严重程度的一个简单衡量标准，但是高儿茶酚胺剂量和不良结果之间的联系并不能证明其因果关系。

局限于CICU的数据更稀少，但最近的一项研究显示，每4名CICU患者中就有1名接受了血管升压剂或强心剂治疗，这些患者的死亡率更高。较高峰值的血管升压剂和强心药的需求与医院死亡率密切相关，在需要较高血管升压剂剂量的患者中，使用去甲肾上腺素与较低的死亡率相关。在心源性休克患者中，在多项观察研究中，EPI与更差的短期生存率相关。随着心源性休克中血管活性药物数量的增加，死亡率风险逐步增加，甚至在实施经皮MCS后也是如此。心源性休克仍然是当代CICU实践中最普遍的休克形式，但血管舒张性休克和混合型休克也是常见的。

休克的病理生理学

循环性休克是在床边通过发现低血压以及指示组织灌注不良的临床症状的组合来进行诊断的，包括少尿、意识模糊和四肢发凉/花斑。实验室测量，如血清乳酸水平、中心或混合静脉血氧饱和度(SVO2)和动静脉二氧化碳分压差(AVDCO2)，有助于评估灌注不足的严重程度。

休克可分为4大类:低血容量、心源性、分布性和阻塞性。低血容量性休克是由前负荷减少引起的，通过液体复苏来治疗。心源性休克发生在当心脏不能输送足够的CO来维持足够的灌注时。梗阻性性休克可被认为是另一种形式的心源性休克，其原因可能是前负荷减少，如心包填塞或张力性气胸；也可能是后负荷增加，如肺栓塞；治疗包括解除梗阻。分布性休克的不同之处在于CO正常或增加，但全身性血管舒张会导致低血压。典型的分布性休克是脓毒血症，但过敏反应和脊髓休克有相似的血液动力学表现。

心源性休克的特征是呈螺旋式下降，其中心肌功能障碍降低了每博量(SV)、CO和MAP，这损害了心肌灌注，加剧了局部缺血，并进一步抑制了心肌功能、SV和全身灌注。代偿机制包括交感神经兴奋，它增加心率和收缩力，以增加心肌氧需求为代价增加CO。代偿性血管收缩以增加心肌后负荷为代价增加了最大动脉压，进一步损害了心脏功能并增加了心肌氧需求。在灌注不能改善的情况下，这种需求增加会使局部缺血恶化，并持续的恶性循环，最终导致死亡。

休克并不总是局限于单一的经典血液动力学表现；这种状态通常被称为混合休克。全身炎症反应进展可导致心源性休克时产生不适当的全身血管扩张，从而抵消维持血压所需的代偿性血管收缩。心源性休克患者有时表现为低血容量，而其他形式休克时心肌功能障碍（例如，由于冠状动脉灌注不足或心肌抑制)也可能引起混合休克。导致局部血流异常的微循环异常可能在器官衰竭的病理发生中起重要作用。

 不管最初的病因如何，随着休克的进展，导致组织和器官功能障碍的常见途径在休克中出现。随着细胞缺氧时间的延长，三磷酸腺苷(三磷酸腺苷)和细胞内能量储备被耗尽，活性的能量依赖型离子转运泵最终失效，导致细胞内钠、氢和钙的积聚，从而由于渗透作用导致细胞肿胀。膜电位的变化可以触发细胞色素C释放到细胞质中，从而激活半胱天冬酶并引发细胞凋亡。一旦线粒体跨膜电位出现临界下降，就会形成线粒体可透性转换孔，完全消散跨膜梯度和三磷酸腺苷合成中的解偶联电子转运，之后细胞死亡是不可避免的。

炎症机制激活在不同形式的休克中均常见，伴随着氧化应激和炎性细胞因子的释放。在不同形式的休克中激活的炎性级联反应可能对微循环有相似的影响，这可能是由诱导型一氧化氮合成酶、氧化应激和过氧亚硝酸盐的综合作用介导的。许多血管扩张机制控制局部组织血流，并可产生病理性血管扩张，包括通过一氧化氮增强环磷酸鸟苷，一氧化氮是由诸如腺苷的产物驱动的局部缺血。许多血管扩张剂机制支配局部组织血流，并可产生病理性血管扩张，包括通过NO、缺血驱动的副产物如腺苷增强环磷酸鸟苷。不同的病理生理过程可以打开血管ATP敏感钾通道，即使在休克早期存在血管收缩，也可能导致休克后期的难治性血管扩张。

强心药和升压药的药理学

我们将血管活性药物概念化为血管升压剂，其目的是增加血管活性物质，而强心剂其目的是增加CO。最常用强心药和加压药直接刺激肾上腺素能受体和/或增强肾上腺素能受体后信号通路。尽管儿茶酚胺既有升压作用又有正性肌力作用，但这种概念化可能有助于临床医生关注血管活性治疗的目标，并考虑如何评估这些目标是否正在实现。需要记住的最重要的一点是，单个患者的最终目标当然不是达到给定的MAP或CO，而是达到足够的组织和细胞灌注。

所有目前可用的营养物调节这一最终的共同途径。新的正性肌力药物正在开发中，其可以增加心肌收缩性而不增加心肌细胞中的细胞溶质钙，这是目前可获得的正性肌力药物毒性的主要媒介。Omecamtiv mecarbil可直接激活心肌肌球蛋白，产生独立于钙信号的嗜中性效应，并在心力衰竭患者的临床研究中显示出良好的血液动力学效应。此外，代谢调节可以改善心肌功能，而不直接激活正性肌力途径。

正性肌力药物

强心药增加心肌收缩力，在一定的前负荷条件下增加SV；许多强心药增加心率，这可以进一步增加CO。通常，通过增加SV来增加CO比仅仅通过增加心率来增加CO更可取，特别是在有心肌缺血潜在危险的患者中。儿茶酚胺的正性肌力作用是通过心脏β-肾上腺素能受体(BAR)-环磷酸腺苷(CAMP)途径介导的，从而提高心肌细胞内钙的利用率(图1)；βAR-cAMP通路放松血管平滑肌细胞，产生血管扩张。而其他机制，如肌原纤维钙敏感性的增强，可以产生正性肌力作用，目前所有可用的强心剂都调节这一最终的共同途径。新的正性肌力药物正在开发中，它可以在不增加心肌细胞胞浆钙的情况下增加心肌的收缩力，这是目前可用的正性肌力药物毒性的主要介质。Omecamtiv mecarbil 可直接激活心肌肌球蛋白产生不依赖钙信号的正性肌力作用，在心力衰竭(Hf)的临床研究中显示出良好的血流动力学效应。此外，代谢调节可以改善心肌功能，而不直接激活正性肌力通路。

 血管加压药物

血管升压剂通过多种受体起作用，这些受体增强血管肌细胞中的细胞溶质钙的利用，导致外周血管收缩，增加系统血管阻力(SVR)，并因此增加MAP。儿茶酚胺激活血管α-1肾上腺素能受体(α1ARs)以增加血管钙信号传导(图1)，这与βAR-cAMP相反。血管加压素-1a受体(V1aR)和血管紧张素受体-1 (AT1R)激活类似的受体后机制，增强α1ARs信号。此外，血管α1AR密度可以通过皮质类固醇受体的激活而增加。与心肌细胞相比，血管肌细胞中βAR刺激引起的cAMP水平升高将降低细胞内钙水平并产生血管舒张。

压力反射机制

压力反射是一种体内平衡机制，通过调节交感神经兴奋性来对抗压力反射。MAP的下降将触发压力反射介导的交感神经激活，从而通过增强心脏变力和变时性、以及收缩周围血管和增强静脉回流来增加CO和MAP；这可以在血管扩张提高CO水平。相反，MAP增加将产生压力反射介导的交感神经抑制，通过降低心脏变力和变时性和外周血管紧张度来降低CO和MAP；这可以在血管收缩时减弱MAP水平。

血管活性治疗的监测

为了确定对特定患者的最佳血管活性药物和对治疗的临床反应来进行个性化治疗，许多血液动力学监测设备和生物标记可用于补充临床医生的判断。动脉血压监测可能比无创袖带血压监测更准确地测量平均动脉压，并被推荐用于心源性休克患者。对无休克患者的研究并未证明肺动脉导管(PAC)具有一致的益处，但在有休克观察性研究的患者中没有随机研究。用PAC直接测量心脏充盈压、CO和SVR可为逆转受损组织灌注的最佳药理学方法提供有用的见解。指南建议对具有不确定休克机制的患者以及对初始治疗无反应的中重度心源性休克患者进行PAC监测。使用动脉脉搏轮廓分析的功能性血液动力学监测是PAC监测的一种替代方法，但是对于心源性休克患者和/或接受MCS患者的这种监测方式的准确性知之甚少。

用于监测休克患者灌注的最常用生物标志物是乳酸盐、SVO2和AVDCO2，可连续测量这些生物标志物以评估对液体和/或血管活性药物复苏的反应；血浆肾素水平升高是最近提出的低灌注的另一个标志物。低SVO2和/或高AVDCO2意味着全身或组织水平的氧气输送不足，应考虑改善血流的措施。乳酸清除率(乳酸水平随时间的降低)意味着组织灌注的充分性，如果不能达到这一治疗目标，应立即评估其他灌注标记物，如SVO2和AVDCO2。在感染性休克患者中，复苏可以通过乳酸清除或监测毛细血管再充盈来指导；目前尚无心源性休克中生物标志物引导复苏的随机研究，但我们认为，在这一人群中，滴定强心药以增加SVO2可能更相关。因此，正如最近的共识指南所强调的，建议对灌注进行连续的临床监测，利用一系列生物标志物监测来补充临床评估。

特异性升压药和强心药的临床疗效和转归

 儿茶酚胺血管加压素激活血管α1AR以增加MAP（表1）。内源性儿茶酚胺NE，EPI和多巴胺（DOPA）通过βAR活性在不同程度上产生正性变力和变时性作用。NE和合成的α1AR激动剂去氧肾上腺素（PHEN）均主要产生血管收缩作用，而DOPA和EPI的血液动力学特征由强的βAR作用主导并增加了HR，SV和CO。去甲肾上腺素具有相对较弱的βAR活性，但在较高剂量下通过βAR刺激可产生直接正性肌力和变时作用。去甲肾上腺素对心率和心输出量的影响取决于潜在的心脏生理，可能在更大程度上是由于血管对有效循环血容量的影响，而不是直接的心脏变力作用--如果心脏对前负荷有反应性，NE可通过增加静脉回流来增加CO，否则可通过增加后负荷来减少CO。尽管如此，βAR刺激产生的直接心脏效应可能与高剂量去甲肾上腺素的血流动力学效应和毒性有关。去氧肾上腺素增加SVR而无正性肌力作用，可降低HR和CO，导致MAP升高效果较差。

低剂量DOPA（最高5 ug/ kg / min）通过肾内血流动力学效应增加肾血流量和肾小球滤过，但低剂量DOPA的尿量增加主要是由CO和MAP升高引起的。危重病患者通常对DOPA的肾脏效应没有反应，“肾剂量”的DOPA尽管有可能增加尿量，但始终不能改善肾脏预后。小剂量DOPA除了一些对其正性肌力作用有反应的收缩功能障碍患者外，很少增加心力衰竭患者的利尿作用或改善肾功能。中间剂量范围内DOPA对CO峰值(5-10 ug/ kg / min)的影响，而在高剂量(大于10 ug/ kg / min)DOPA血管收缩占主导作用，导致MAP增加，但不进一步增加CO。有限的数据表明与DOPA(剂量低100倍)相比，肾上腺素具有类似的剂量依赖性效应，但发生心动过速较少。仅根据整体血流动力学效应选择儿茶酚胺忽略了这些药物潜在的肾内和肠系膜效应，这些效应在某些患者中可能很重要，但尚未确定与临床结局的相关性。

儿茶酚胺类血管升压剂的随机试验

在脓毒性休克患者中，与NE相比EPI死亡率相似，尽管心动过速、心律失常、乳酸性酸中毒和高血糖的发生率更高。尽管CO增加，但与去甲肾上腺素相比，肾上腺素在心源性休克的临床结果更差，可能是由于增加心率和氧耗。总的来说，这些数据支持使用NE而不是EPI作为一线血管升压剂。我们在临床上使用低剂量（最高0.1 ug / kg / min）EPI作为强心药物时，可能不会产生血管扩张性低血压（特别是在混合休克状态或体外循环后），而在较高剂量(> 0.1 ug / kg / min)的情况下，作为二线血管升压药用于对NE无充分反应的严重休克。

在广泛的休克人群中比较DOPA和NE的研究支持NE，与DOPA相比，NE的心律失常发生率明显较低。荟萃分析报告了接受DOPA治疗的脓毒性休克或心源性休克患者的较高死亡率。许多严重休克的患者仅用DOPA不能达到MAP的目标，这可能是因为DOPA的间接作用机制依赖于肾上腺素能神经末梢的NE释放，这种释放可以被耗尽。由于这些原因，我们不认为DOPA对任何患者群体都有升压作用，并且我们不经常使用剂量大于10ug / kg / min的DOPA。5-10ug / kg / min的低至中等剂量DOPA的正性肌力和变时性效应对选定的患者可能有用。

比较休克中NE和PHEN的随机研究报告了总体血流动力学影响，但不足以检测死亡率。总的来说，NE可使HR和CO升高，而PHEN可使肺血管阻力升高，从而增加右心室后负荷。由于有限的结果数据和对右心室的潜在有害影响，我们认为PHEN不是休克患者的一线血管升压剂。PHEN的一个重要特殊用途是用于患有由NE引起的心律失常的患者，因为PHEN不具有心律失常βAR效应。

非儿茶酚胺血管升压剂

血管加压素（VASO）和血管紧张素II（AT-II）均作用于其内源性受体，产生血管收缩作用而无明显的正性肌力作用，产生血流动力学作用与PHEN类似，包括降低HR和CO。重度休克的患者可能由于垂体后叶VASO储存耗尽而导致内源性VASO产生绝对或相对不足，这可能导致血管α1AR反应性受损和血管麻痹，导致预后恶化和难治性休克。输注低“生理”VASO剂量(0.03-0.04U/min)可以改善MAP和血管升压反应，使大约一半脓毒症患者显著的脱离儿茶酚胺。在需要血管升压剂的脓毒性休克患者中增加VASO与较低的急性肾损伤(AKI)相关，且死亡率与NE相比无显著性差异(特别是当NE初始剂量<15ug/min时，以及在接受皮质类固醇治疗的患者中)。在早期脓毒性休克中使用VASO或去甲肾上腺素作为初始血管升压剂，在死亡率或主要肾脏预后方面没有产生显著差异。总的来说，在脓毒性休克患者中使用VASO并不能明显降低死亡率，对AKI风险的潜在影响应该谨慎解释；当使用VASO时，在NE前退出VASO可能会增加反复低血压的风险，并在需要高剂量NE的患者中导致更糟糕的结果。与儿茶酚胺相比，VASO与较低的心律失常风险相关，特别是房颤。接受VASO治疗的心脏术后血管麻痹综合征患者术后并发症(包括AKI和心房颤动)的发生率较低，死亡率相似。当患者需要较高的NE剂量(即> 0.2-0.3ug / kg / min)时，存在对紧急治疗性心动过速或心律失常或心脏术后血管麻痹的担忧,我们使用低剂量VASO作为血管舒张性休克的辅助药物。虽然VASO可以减少CO，但在难治性血管舒张性心源性休克中使用VASO可以改善MAP。尽管理论上优于VASO，但选择性V1aR激动剂selepressin与去甲肾上腺素联合治疗感染性休克患者并不能改善预后。

危重病患者可能由于肺内皮血管紧张素转换酶功能丧失而导致AT-II缺乏，由于肾小球输出小动脉张力降低而导致血管麻痹和AKI。这类患者可能对低剂量的AT-II输注有非常强的反应，导致其他血管升压剂快速撤机，并有良好的预后。与其他血管增压剂不同，AT-II似乎可以收缩毛细血管后小动脉，潜在地改善组织灌注并保护肾小球滤过。AT-II输注可以安全有效地提高MAP，减少约70%需要NE>0.2 ug/kg/min的严重血管扩张性休克患者的血管升压剂需求，但死亡率没有明显低于安慰剂。接受AT-II治疗的需要肾脏替代治疗的AKI患者(RRT)的死亡率明显较低，脱离RRT治疗的比率也较高。这些数据支持在CO匹配的情况下，对初始治疗反应不佳的严重血管舒张性休克患者有AT-II输注的可能性(尤其是急性呼吸窘迫综合征或AKI需要RRT的患者)。尽管成本效益分析必须考虑其他相关因素，但VASO和AT-II的相关药物成本都高于儿茶酚胺血管升压剂。

正性肌力血管扩张剂

产生血管舒张作用的正性肌力药物被称为“正性肌力血管扩张剂”。这些药物包括多巴酚丁胺DOB、米力农MIL和左西孟旦LEVO，在美国这些药物没有获批使用。多巴酚丁胺是一种直接的βAR激动剂，具有强β1AR和较弱的剂量依赖性β2AR和α1AR激动作用。与其他强βAR激动剂一样，DOB会显着增加HR，这可能会推动CO效应，并可能由于βAR的下调而诱发快速抗药反应。米力农是一种磷酸二酯酶(PDE)-3抑制剂，可增加细胞内cAMP水平，并可能与直接βAR激动剂产生协同作用。PDE-3抑制剂增加HR作用弱于直接βAR激动剂，并且在β受体阻滞过程中可能仍然有效。左西孟旦（Levosimendan）是一种PDE-3抑制剂，可增加肌丝对钙的敏感性，并具有类似于MIL的血流动力学作用，但可能比DOB或MIL更增加CO。正性肌力血管扩张剂均通过增加血管肌细胞cAMP产生血管舒张作用，尽管DOB的α1AR激动剂作用可部分拮抗该作用。血管扩张剂对MAP的影响取决于基线血流动力学状态和它们的药理学。在SVR相对较低的患者中，所有的扩张剂都可能产生血管扩张性低血压；在低CO和高SVR的患者中，由扩张剂引起的低血压较少见，DOB可能增加MAP，而PDE-3抑制剂通常不会。DOPA和EPI产生的周围血管收缩限制了它们最大的CO增高，增加了心脏充盈压，但也可能限制了MAP的降低。

多巴酚丁胺在血液中被迅速清除，几分钟内达到稳定状态。MIL和LEVO都有较长的半衰期和经肾清除，导致肾功能障碍患者的稳态效应延迟发生，并有蓄积和长期低血压的风险。与DOPA相比，DOB增加CO，降低心脏充盈压力，MAP增加较少；两种药物在中等剂量下的组合可能比任何一种药物在高剂量下产生更大的血流动力学效应。多巴酚丁胺产生的心率较高，肌力作用强于MIL，而MIL与较大的血管舒张有关，导致较低的平均动脉压和较低的充盈压。低剂量MIL加DOPA或EPI可产生协同性肌力效应，对MAP有相对中性的影响

使用剂量大于10ug/kg/min的多巴酚丁胺可能会加重心动过速，但不会增加CO；类似地，MIL > 0.5ug/kg/min的剂量或负荷剂量的使用通常会产生比较成问题的低血压。没有大规模的随机试验比较正性肌力药物的临床结果，而观察性研究表明接受DOB或MIL治疗的HF患者的临床结果相似。

左西孟旦与安慰剂相比似乎没有增加死亡率；与多巴酚丁胺相比，在心律失常没有明显减少的情况下，可能有助于生存。尽管有良好的血流动力学效应，关于LEVO改善心脏术后低心排综合征的临床结果的能力，数据也是相互矛盾的。

在临床实践中使用正性肌力药物和升压药的建议

何时使用正性肌力药物和升压药

简而言之，仅当临界低CO或MAP损害终末器官功能时，才应使用正性肌力药物和血管升压剂，这代表对毒性较低的治疗无反应的一种危及生命的休克状态。这些药物应该被滴定到最低有效剂量，而不要试图达到超生理的血液动力学参数。恢复终末器官灌注是休克治疗的目标，首先要恢复足够的MAP以允许足够的终末器官灌注和血流自动调节，然后确保足够的CO以保证整体和局部组织的氧供。对大多数患者而言，至少需要65mmHg的MAP才能确保足够的终末器官灌注并防止不良后果，但这一水平的MAP可能不足以预防某些慢性高血压患者的AKI或优化心脏骤停后的脑灌注。然而，患有慢性低血压的患者，尤其是肝功能衰竭或慢性心力衰竭的患者，在血管舒张性休克的情况下，可能会耐受较低的平均动脉压目标，例如60mmHg。最近的一项研究表明，当65岁或以上患有血管舒张性休克的患者接受60至65mmHg的目标血压时，与常规治疗相比，血管升压剂暴露更低，临床结果相似。

尽管恢复了血容量和充足的MAP，仍有持续器官灌注不足和低CO的客观证据，通常需要正性肌力药物治疗，滴定到最低剂量，使器官灌注正常化 。对于没有严重低CO的患者，同安慰剂相比，显示正性肌力药物没有降低死亡率，并可能增加不良事件。对于低血压和严重器官灌注不足(即休克)的患者，恢复最大动脉压是首要治疗目标，通常使用血管升压剂。当在休克情况下需要使用正性肌力药物时，优选DOB(最高达10ug/kg/min)，因为它比DOPA或EPI能更大程度地增加CO，对改善心脏充盈更有利，认识到DOB的血管舒张特性可导致低SVR患者出现低血压。对于CO低且血压保持不变且无严重器官灌注不足的患者，优选仔细滴定的血管扩张剂；当低的MAP伴随着低的CO时，通常提示需要正性肌力药物。当无严重低血压或严重器官灌注不足(即无休克)的低输出量心力衰竭患者需要静脉注射正性肌力药物时，我们通常更喜欢MIL，因为它对心脏充盈压有更好的影响，并且在稳态后有可能实施低剂量β受体阻滞。

个体化正性肌力药物和升压药的选择

去甲肾上腺素是大多数休克患者的合适的一线血管升压剂，因为与其他儿茶胺血管升压剂相比，去甲肾上腺素不良事件的风险更低，死亡率可能更低。目前证据不支持将非儿茶酚胺类血管升压剂用于大多数患者的一线治疗；但有一个例外就是在心脏手术后血管麻痹中使用VASO。对于脓毒性休克患者，去甲肾上腺素仍然是第一线的血管升压剂，对去甲肾上腺素无充分反应的患者可加用肾上腺素或低剂量VASO。对于因左室收缩功能障碍导致心源性休克的患者，先用去NE滴定来恢复MAP，然后用DOB滴定来恢复CO和器官灌注，这是一种合理的一线策略，比单独使用大剂量EPI更有效。使用低剂量的DOPA(最高10ug/kg/min)或EPI(最高0.1ug/kg/min)来替代通常对增加CO的效果较差，可能会加重肺充血，并经常产生剂量限制性心动过速。当CO极低而SVR非常高时，单独NE可能对升高MAP相对无效，直到使用正性肌力药增加CO为止。对于未分化或混合性休克的患者，NE虽有毒性作用，仍然是合理的一线血管加压药。正性肌力血管扩张剂可加重混合性休克状态下的低血压，小剂量EPI(最高0.1ug/kg/min)可用作正性肌力剂来替代。

对于因右心室衰竭导致心源性休克的患者，正性肌力药物和血管升压剂的全身和肺效应可能有助于其临床疗效。所有α1AR激动剂都能收缩肺血管，增加右心室后负荷——VASO可能不太容易出现这种效应，可能是首选。米力农可以有效的降低右心室后负荷，但代价是需要外周血管扩张，通常需要添加VASO或小剂量的DOPA或EPI。对于因左室流出道梗阻导致休克的患者，需要一种矛盾的治疗方法——积极的液体复苏，避免任何强心药物，以及使用纯血管收缩剂，如PHEN或VASO，这可能会导致心率的有益降低。

难治性(血管舒张性)休克的定义和难治性休克的病理生理学

严重休克的特点是需要高剂量的血管升压剂和辅助治疗——需要NE大于0.2ug/kg/min 的患者死亡率高，可视为严重休克。难治性休克的特点是持续低血压，尽管有标准的干预措施，需要抢救治疗。尽管难治性休克的定义不同，但处于高死亡风险患者中为保持足够的MAP需要NE大于0.5ug/kg/min 时，可以被认为是难治性休克。难治性休克最常见的是由炎症性血管麻痹引起的严重血管扩张引起的，通常由脓毒血症引起；难治性心休克的另一种情况是常需要考虑MCS。难治性血管舒张性休克中的血管麻痹是多因素的，除了α1AR的下调或解偶联导致对儿茶酚胺的血管反应性受损之外，还受到涉及NO、腺苷和KATP的血管舒张途径的不受控制的病理性激活的驱动。可逆性因素包括隐匿性低血容量、继发性疾病过程、代谢紊乱如严重酸中毒或低离子钙血症，以及皮质类固醇、VASO或AT-II的绝对或相对缺乏。

严重和难治性休克的治疗

理想的干预时间是在难治性休克发展之前，当不断恶化的低血压和组织低灌注的螺旋下降时。对于需要大于0.2至0.3ug/kg/min NE的患者，尽管解决了可逆因素，但添加第二种血管升压剂是有用的(图3)。最常用的是低剂量VASO (0.03-0.04 u/min)，但低剂量EPI(最高达0.1ug/kg/min)在HR、CO或SVO2相对较低的患者中是合理的。在脓毒症患者中，与其他药物相比，使用VASO作为二线血管升压剂可能与更好的结果相关。较高剂量的VASO(最高达0.06-0.08u/min)可能会进一步增加MAP，但不确定其副作用。当这种二线血管升压剂被加入时，我们建议加入应激剂量氢化可的松（200-300毫克/天），这是治疗严重感染性休克的最佳辅助疗法。应激剂量的氢化可的松对于加速休克逆转和降低整体血管升压剂需求是安全有效的，尽管有可预测的副作用，但不会增加死亡率。在难治性休克患者中，已经提出高剂量抗坏血酸可以改善血管升压剂需求，硫胺素可以改善乳酸清除，但是到目前为止，最近的研究还没有证明这些辅助药物在血管加压素需求或临床结果方面的改善。如果没有观察到对第二种升压药的迅速反应，可以尝试3种药物的组合，我们更喜欢包括NE，VASO和EPI方案；根据我们的经验，添加PHEN或DOPA通常对严重休克患者无效。

对于需要大剂量NE(尽管添加了第二种升压药(通常为VASO)和辅助药物(如氢化可的松)的患者，AT-II输注(以10-20ng/kg/min的剂量开始)应被视为第三线升压药。当AT-II在患者需要0.5ug/kg/min NE或同等剂量之前添加，以及在AKI需要RRT的患者中，可以预期更好的结果和更高的应答率.对于需要高剂量NE的严重脓毒性休克患者，添加VASO和AT-II作为二线和三线血管升压剂可改善血压，并且有迹象表明，在患者需要高剂量NE(> 0.5ug/kg/min)之前开始使用这些药物效果更好。该理论认为，较低剂量的多种药物可以使疗效最大化，毒性最小化，但是很少有高质量的研究来检验3种或3种以上升压药不同组合的安全性、疗效和临床结局。将NE的剂量增加到非常高的水平(> 1-2ug/kg/min)可以增加某些难治性休克患者的平均动脉压，尽管预计这些患者的死亡率很高。抢救治疗可以考虑作为一种措施用于那些尽管使用高剂量血管升压剂和上述药物但仍持续低血压的患者，但尚不清楚这些药物与单纯增加现有的血管升压剂剂量相比是否有益。考虑到过量的NO产生对血管麻痹的重要性，NO拮抗剂如亚甲蓝和羟钴胺素可以有效地增加某些患者的MAP。不幸的是，在以前的脓毒性休克随机试验中，使用NO拮抗剂增加了死亡率，也未能改善心源性休克的预后。使用氯化钙输注将离子钙提高到超生理水平可能会增加MAP，但这种方法的安全性仍不确定。

强心剂和血管升压剂的副作用

升压药和强心剂具有曲线剂量-反应关系，大多数治疗效果在相对低的剂量下出现，在较高的剂量下毒性累积，而疗效没有显著增加。这在儿茶酚胺血管升压剂中可能尤为突出。当脓毒症患者使用越多的血管升压剂剂量靶向更高的MAP时，观察到越高的心血管不良事件发生率。βAR激动剂产生有害的剂量依赖性心血管效应，如窦性心动过速、快速心律失常(包括房颤和室性心律失常)、心肌缺血和直接心肌细胞毒性。

过量的βAR刺激可能可以解释大剂量EPI和DOPA所见的不良结局，尤其是在心源性休克患者中，并强调我们建议避免使用这些药物作为血管加压药。DOPA、DOB和EPI(可能DOPA更严重)导致心律失常的风险很高；MIL、LEVO和NE为中等风险。而使用VASO，PHEN和AT-II则要低得多-重要的是，潜在的心脏基质会改变心律不齐的风险，缺血性心脏病和心源性休克患者的风险更高。PDE-3抑制剂通常不会产生明显的心动过速，但显然是致心律失常的。任何正性肌力药物都可以通过增加心率和心肌耗氧量来产生心肌缺血；冠状动脉血管收缩可以调节这些效应，DOB可能比其他βAR激动剂对心肌血流调节有更有利。

所有的血管升压剂都能在所有目标血管床产生过度的血管收缩，导致并发症，如心脏、肠系膜或指端缺血；大多数大型研究没有显示不同药物之间缺血性不良事件发生率的实质性差异。EPI可通过激活β2AR产生代谢副作用，如高血糖和乳酸性酸中毒，尽管尚不清楚这些副作用是否明显有害。儿茶酚胺可产生有害的非心血管效应，包括通过增加细菌铁的利用率来促进细菌生长，增加抗炎细胞因子的水平，以及通过降低免疫细胞群的活性和存活率来产生免疫抑制效应。

节约儿茶酚胺联合血管加压治疗的基本原理

高剂量的单个升压药可能会产生较低的疗效和更不利的影响，这可以通过添加具有互补作用机制的第二种药物来改善。防止过度肾上腺素能刺激的副作用是非儿茶酚胺血管升压剂产生临床益处的重要潜在机制。尽管对VASO的研究并未持续显示死亡率的改善，但心律失常的发生率明显下降。儿茶酚胺能产生强烈的肾内血管收缩，通过使用VASO降低这种效应可以解释一些研究中观察到的肾脏结果的改善。在high-output shock-3（ATHOS-3）试验中，使用血管紧张素II时，AT-II的不良事件总体发生率低于安慰剂，这表明通过AT-II降低儿茶酚胺需求量可以防止儿茶酚胺介导的毒性反应。持续性严重心动过速或治疗后出现的心律失常的发展值得考虑节约儿茶酚胺的血管升压药，但是否及早添加这些药物以防止这种影响仍是个未知数。

结论

 休克时血流动力学治疗的最终目标是恢复有效的组织灌注，使细胞代谢正常化。CICU患者的血流动力学可能是复杂的，涉及右心和左心功能障碍以及血管和心肌扰动的相互作用。休克时器官功能障碍的病理生理学也很复杂，在器官衰竭后恢复血液动力学稳定性可能不足以保证良好的预后。

尽管如此复杂，在选择治疗干预措施时，血管活性药物对休克患者血液动力学支持的使用可以通过一种既考虑动脉压又考虑组织灌注的潜在方法来指导。血流动力学治疗的疗效应通过监测临床和血流动力学参数的组合以及根据临床反应定制血管活性治疗来评估。治疗的具体终点可能因不同的临床情况和不同的患者而异，并可能随着临床进程的进展而不断演变。尽管如此，临床医生应该定义具体的目标和终点，将治疗滴定到这些终点，并持续评估他们的干预结果的思路仍然是一个基本原则。