在过去很长一段时间内,由于瘙痒和疼痛的相似性,人们认为瘙痒与疼痛的一种子模式,形成了“ 强度理论” ,即同一组神经元受到较弱的和较强的刺激就会分别产生瘙痒和疼痛的感觉。然而,脊髓背根神经节中 GRPR 缺失会导致痒行为严重缺陷,但是疼痛反应可以保持完整,因此，瘙痒与疼痛的产生机制和传导通路是有所区别的。
痒觉和痛觉都是由于表皮与真皮交界处的游离神经末梢受到刺激而产生的，并沿着相同的神经元传递，到达大脑皮层许多研究表明，痒和痛具有明显的区别。首先，痒和痛发生的部位不同。痒只发生在皮肤膜浅表层，而痛可发生在皮肤表面和皮下深层，甚至内脏器官。组织学检查发现，痒点区的无髓鞘纤维分布在表皮的浅层内，而痛觉末梢则分布在表皮-真皮交界处和皮下深处。去皮肤的表层，痒感消失，但痛觉仍然存在。热可以减轻瘙痒，却不能减轻疼痛甚至使疼痛增加吗啡可以止痛，但却常常引起瘙痒。将组胺注射至皮肤表皮浅层引起瘙痒，注射至基底细层以下则引起疼痛。这充分说明痒和痛是既密切相关，又各有区别的两种感觉。
生理性瘙痒始于皮肤，并由致痒源诱发。致痒源激活瘙痒特异性无髓鞘 C纤维与背根神经节上神经元胞体上的痒觉相关受体，这些受体大部分是 G 蛋白偶联受体(GPCRs)。GPCRs 作用于下游离子通道(如非选择性瞬时受体电位阳离子通道，尤其是 TRPA1 和 TRPV1) 和电压门控钠通道 (NaVs) 的打开，从而产生动作电位，促使外周神经节中瘙痒感受器神经元激活产生瘙痒感觉。瘙痒感受神经元是假单极的，胞体位于背根神经节或三叉神经节。近年来，人们发现了许多不同的瘙痒感受神经元，比如组胺受体 H1R+ (Hrh1)神经元，用于组胺依赖性瘙痒。
尽管我们目前已经把瘙痒和疼痛明显区分开来,但这两者之间仍然存在着千丝万缕的联系。如搔抓可以止痒,但会损伤皮肤诱发疼痛,而疼痛可以掩盖或抑制瘙痒;再如阿片类药物虽然可以止痛,但会诱发瘙痒;许多经典的炎性介质但可使痒觉感受器活化,产生痒觉,也可使痛觉感受器急性敏化,从而增强痛觉感受。如图所示,瘙痒和疼痛相互区别又密切相关,虽然是两种不同的感觉,但两者有共同的下游途径。
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