中枢性疼痛是由中枢神经系统的病变或者功能失调所引起的疼痛。大多数中枢痛呈广泛分布，丘脑腹后区或内囊病变，引起半身痛；脊髓大部分损伤，引起双侧痛；累及病变尾侧节段支配的区域，广泛性躯体感觉丧失病变。细胞机制目前尚不清楚，但这一过程涉及兴奋性氨基酸，特别是含谷氨酰胺能（qlutaminerqic）的NMDA受体。
瑞芬太尼相关痛觉过敏（remifentanil – induced hyperalgesia，RIH）为中枢性疼痛, 表现为对于疼痛的敏感性减低，患者术后往往需要更大量的镇痛药物才可以达到满意的疼痛评分，RIH是急需解决的临床问题。
NMDA受体的病理性激活导致的中枢疼痛传导通路在OIH的发生发展中扮演了十分重要的角色。临床上主要着重于研究预防及减轻谷氨酸能系统活化作为缓解OIH的主要手段，通过直接或间接地作用于NMDA受体以达到调节的作用。NMDA受体由数个不同的亚单位构成，表达于大脑不同区域[1]
调节及抑制NMDA受体病理性激活及其相关毒性已成为作为神经保护的研究方向。要在临床副作用可接受范围内发展NMDA受体拮抗剂，必须考虑到其副作用的可接受性，拮抗药物必须可以阻断大量的以及病理性的NMDA受体激活，并且不涉及到正常受体功能。
1、关于氯胺酮氯胺酮
为苯环已哌啶的衍生物，作为一类分离麻醉药，从上个世纪60年代开始用于临床。在心血管以及呼吸功能几乎不受影响的情况下，可以提供快速的镇静镇痛[3]。但由于其麻醉剂量下高致拟精神病效应，限制了其在临床上的使用。用作毒品时称为K粉,吸食方式为鼻吸或溶于饮料后饮用,能兴奋心血管,吸食“K粉”的患者吸食者会疯狂摇头，普遍有尿频、尿急、尿痛、排尿困难、急迫性尿失禁等症状,有些患者一天排尿间隔时间最短的仅约3分钟,夜尿频率最高能达约20次以上,严重的还出现排尿疼痛,往往因此不敢喝水。胆道括约肌损伤,就会出现反复右上腹疼痛,容易被误诊为胆囊炎、胆石症。
2.美沙酮及阿片类药物转换：
美沙酮有减弱NMDA受体功能的作用[9]。临床医生在怀疑有OIH患者中倾向于使用美沙酮来完成阿片类药物转换，而这些患者往往使用加大剂量的另外种类的阿片类药物会加重甚至恶化慢性疼痛。
使用美沙酮可以显著缓解OIH，其优势包括与阿片类受体不完全的交叉耐受以及NMDA受体拮抗功能[10]。然而阿片类药物转换成美沙酮的临床决策中，需要注意的是，美沙酮虽然有拮抗NMDA受体功能，其尚有可以激活促疼痛通路的内在能力。并有病例报道，美沙酮有潜在恶化OIH的可能性[11]。
3.右美沙芬： 右美沙芬为NMDA受体的非竞争性拮抗剂，临床上常用于治疗咳嗽。长期接受阿片类药物治疗的患者，右美沙芬可以缓解或者预防OIH以及阿片类药物耐受。然而一项多中心、大样本、前瞻性、随机对照双盲临床试验，入组了829位慢性非癌性疼痛患者，给予吗啡+右美沙芬1:1配比以及单纯吗啡，比较其疗效。研究结果显示，两组患者在药物耐受以及OIH发生上并无显著性差异，恰与先前一下动物实验以及早期临床试验结果相反[12]，或与其右美沙芬的使用剂量不足有关。需要更多的临床研究来证实。
NMDA受体调节发展趋势
调节及抑制NMDA受体病理性激活及其相关毒性已成为作为神经保护的研究方向。要在临床副作用可接受范围内发展NMDA受体拮抗剂，必须考虑到其副作用的可接受性，拮抗药物必须可以阻断大量的以及病理性的NMDA受体激活，并且不涉及到正常受体功能。
1.Chen HS, Lipton SA: The chemical biology of clinically tolerated NMDAreceptor antagonists. JNeurochem 2006,97(6):1611-1626.
2. Goebel DJ, Poosch MS: NMDA receptorsubunit gene expression in the rat brain: a quantitative analysis of endogenousmRNA levels of NR1Com, NR2A, NR2B, NR2C, NR2D and NR3A. Brain Res Mol Brain Res 1999,69(2):164-170.
3. White JM, Ryan CF: Pharmacologicalproperties of ketamine. DrugAlcohol Rev 1996, 15(2):145-155.
4. Sloan TB: Anesthetics and the brain. Anesthesiol Clin North America 2002, 20(2):265-292.
5. Elia N, Tramer MR: Ketamine andpostoperative pain--a quantitative systematic review of randomised trials. Pain 2005, 113(1-2):61-70.
6. Stubhaug A, Breivik H, Eide PK, Kreunen M, Foss A: Mapping of punctuate hyperalgesia around a surgicalincision demonstrates that ketamine is a powerful suppressor of centralsensitization to pain following surgery. Acta Anaesthesiol Scand 1997, 41(9):1124-1132.
7. Weinbroum AA: A single smalldose of postoperative ketamine provides rapid and sustained improvement inmorphine analgesia in the presence of morphine-resistant pain. Anesth Analg 2003, 96(3):789-795, table of contents.
8. Eilers H, Philip LA, Bickler PE, McKay WR, Schumacher MA: The reversal of fentanyl-induced tolerance byadministration of "small-dose" ketamine. Anesth Analg 2001, 93(1):213-214.
9. Callahan RJ, Au JD, Paul M, Liu C, Yost CS: Functional inhibition by methadone ofN-methyl-D-aspartate receptors expressed in Xenopus oocytes: stereospecific andsubunit effects. AnesthAnalg 2004, 98(3):653-659,table of contents.
10. Zimmermann C, Seccareccia D, Booth CM, Cottrell W: Rotation to methadone after opioid dose escalation:How should individualization of dosing occur? J Pain Palliat Care Pharmacother 2005, 19(2):25-31.
11. Mercadante S, Ferrera P, Villari P, Arcuri E: Hyperalgesia: an emerging iatrogenic syndrome. J Pain Symptom Manage 2003, 26(2):769-775.
12. Katz NP: MorphiDex (MS:DM) double-blind,multiple-dose studies in chronic pain patients. J Pain Symptom Manage 2000, 19(1 Suppl):S37-41.
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