作者：柴雅晖,张雅兰,刘帆,宋爱琳
文章来源：中华普通外科杂志, 2023, 38(9)
摘 要
术后肠梗阻（post-operative ileus，POI）是腹部手术后常见的并发症。POI的病理生理机制复杂，是多方面因素共同作用的结果。目前认为POI的机制主要涉及神经机制、炎症机制和药物机制三个方面。近年来，随着POI机制研究的逐步深入，新型药物及新的治疗方式取得了一定的疗效。本研究主要对POI机制研究的新进展和新的治疗方式进行综述，总结相关文献，旨在为临床治疗提供新的思路和参考。
术后肠梗阻（post-operative ileus，POI）是腹部手术后常见的并发症，在结直肠手术后的发病率约为3%~32%［1］。POI是指腹部手术后发生的，非机械原因导致的胃肠功能障碍［2］；主要临床表现为恶心、呕吐、无法正常进食和停止排气排便等，极大增加了患者的住院时间和临床护理难度，并提高了其他术后并发症（如感染、血栓等）的发生率。这种胃肠功能障碍不仅发生在腹部手术后，在一些非腹腔内操作的手术后，如脊柱手术后［3］，也时有发生。然而现有的治疗方式对POI的疗效十分有限。近年来，人们对POI的研究逐步深入，新的药物、新的理念和新的治疗方式层出不穷。本文主要对POI机制的研究现状作一综述，以期为临床治疗提供新的视角。
一、研究概况
目前POI诊断尚无国际公认的统一标准，因此在不同的研究中报道的发病率存在较大差异，对进一步研究造成了困难。腹部手术后的胃肠功能障碍进入人们视野已经一个多世纪，然而直到最近的二十多年，人们才对这种胃肠功能障碍进行了较为深入的研究。研究表明，在腹部手术后，小肠首先恢复动力（<24 h），然后是胃（24~48 h），大肠最后恢复（>48 h），因此正常排气排便常常作为患者术后胃肠道功能恢复的标志［4］。
POI的发生是多因素共同作用的结果，与免疫、炎症、神经、电解质紊乱等都有关，其机制主要可分为三个方面：神经机制、炎症机制和药物机制。
二、神经机制
腹部手术时，皮肤、肌肉和腹膜切口通过内脏传入神经引起神经反射，该信号激活消化道方向的传出神经，主要是交感神经，导致整个消化道瘫痪［5］；随着手术进一步进行，促肾上腺皮质激素被大量释放，导致迷走神经激活，进一步抑制肠道运动［6］。但这些通路在手术结束后就立即停止了。
在正常胃肠道生理状态下，肠道的节律活动是由Cajal间质细胞（interstitial cell of Cajal，ICC）启动的，ICC启动肠道平滑肌的收缩活动，并沿着其在肠壁形成的细胞网络传播慢波电位［7］，通过与肠神经系统的协同作用共同调控肠道平滑肌节律性收缩。小肠的运动调节更多地依赖ICC，而结直肠的运动则似乎更多地受肠神经系统和外来神经系统（如交感神经和副交感神经）调节。而肠道吻合等手术操作会破坏肠道的连续性，ICC和肠神经系统的协同作用遭到破坏，导致肠道运动功能紊乱。小肠蠕动机制的相对独立性可能部分解释了为什么与更近端的手术相比，涉及结直肠切除术的POI持续时间更长。
肠神经胶质细胞（enteric glial cells，EGC）是肠神经系统的重要组成部分，通过与免疫细胞和其他细胞相互作用来共同维持肠道稳态，是胃肠道疾病领域新兴的细胞标靶。EGC可分为四种亚型，其中肠黏膜神经胶质细胞（mucosal enteric glial cells，mEGCs）最为重要，mECGs的功能涉及维持肠道屏障、调节免疫应答、调控神经内分泌信号传递等。肠道手术操作和腹腔镜手术中的高气腹压都会激活 EGC，将其转化为致病状态，导致POI［8］。
目前针对POI神经机制的治疗还未能取得较大进展。基于肠道蠕动的病理生理特点，一些学者考虑用生物电子医学疗法来治疗胃肠道运动障碍。其中针对肠神经系统的电子疗法因肠神经系统结构的复杂性而未能取得较大进展；以交感神经、副交感神经为标靶的生物电子医学疗法仍停留在试验阶段；而直接以肠道作为标靶的治疗方式则已被证明对倾倒综合症［9］、短肠综合征［10］、肥胖症［11］、肠动力减退［10］等疾病有一定疗效，然而其深层的机制仍需要进一步的研究。生物电子医学疗法将来有望成为POI患者治疗的新选择。此外，基于POI的交感神经机制，抑制交感神经及阻断交感神经的节后神经元等治疗方式均在动物水平中取得了一定进展。胆碱酯酶抑制剂如新斯的明也已在临床试验中证明对POI有一定疗效，但新斯的明导致的心律失常如房室传导阻滞等，使这种治疗方式难以大规模用于临床治疗中［12］。
三、炎症机制
尽管早期神经机制会抑制胃肠道活动，但随后的肠道炎症才是POI导致患者胃肠道功能障碍和住院时间延长的主要原因。肠道中存在着大量巨噬细胞，对于维持肠道稳态至关重要。肠道巨噬细胞在表型表征、炎症反应及产生的细胞因子等方面都具有独特的特征。手术操作会激活肠道巨噬细胞，尤其是位于肠黏膜肌层的肠道常驻巨噬细胞，再通过一系列炎症级联反应促进POI的发展。肠道常驻巨噬细胞对肠道炎症的作用主要通过两方面实现：首先，肠道常驻巨噬细胞能够释放肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α，TNF-α）［13］、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）［14］、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）［15］、趋化因子（C-X-C基序）配体-1（C-X-C ligand-1，CXCL-1）［16］等促炎因子和趋化因子有助于白细胞募集而促进肠道炎症反应；同时，肠道常驻巨噬细胞还能诱导一氧化氮（NO）等活性物质生成，抑制肠道蠕动［17］。
中性粒细胞是第一个到达并在炎症区域聚集的免疫细胞［18］。中性粒细胞除了能释放大量活性氧和中性粒细胞外陷阱（neutrophil extracellular trap，NET）外［19］，还能产生趋化因子（C-X-C基序）配体-8（C-X-C ligand-，CXCL-8）、IL-17、IL-10等细胞因子，促进其他免疫细胞的募集和活化［20］。同时，其他免疫细胞也能够产生趋化因子和细胞因子进一步促进中性粒细胞的浸润。树突状细胞是一种抗原呈递细胞，广泛分布在肠固有层中，对于肠道的免疫耐受的建立和维持肠道稳态至关重要［21］。树突状细胞在POI中，通过分泌IL-12作用于T细胞，主要是辅助性T细胞-1（Th-1），刺激巨噬细胞，从而对POI产生更深远的影响［22］。近年来对肠道树突状细胞各个亚群的研究逐步深入，树突状细胞可能会成为新的潜在治疗靶点。肥大细胞（mastcell，MC）在肠道多分布在黏膜层和黏膜下层，其功能与固有免疫和适应性免疫、神经源性炎症和肠屏障功能障碍等都有关［23］。MC的激活与POI有关。
首先，肠道手术操作能导致MC脱颗粒，释放细胞因子、蛋白酶、组胺等［24］，在炎症级联反应中起到重要作用；其次，MC与肠道神经末梢存在相互作用，引起神经源性炎症，并最终导致肠道运动功能紊乱［25］；另外，有研究表明，MC能够促进肠道菌群易位至肠系膜淋巴结，并导致肠道上皮屏障功能障碍［26］。T淋巴细胞是适应性免疫的重要组成部分，与肠道菌群关系密切。CD4+辅助性T细胞，尤其是Th1细胞，是POI发生发展的关键因素［27］。手术操作后，Th1细胞被IL-12激活，释放大量干扰素-γ等细胞因子，并随后通过促使巨噬细胞分泌NO来促进POI炎症反应的进展。此外，活化的Th1细胞可以随血液循环迁移到未手术的肠段，使得肠道运动障碍的范围向外扩散。免疫抑制剂FTY720及IL-12受体抑制剂等药物对于POI有一定疗效，也进一步为Th1细胞在POI发展过程中扮演重要角色提供了证据。另外，肠间皮细胞能够分泌多种细胞因子、趋化因子、活性氧等，也参与POI的炎症反应［12］。
近年来，对于POI治疗的研究主要集中于免疫和炎症反应方面，巨噬细胞和MC作为POI炎症机制的关键组成部分，是研究的焦点所在。Stakenborg等［28］的研究表明，刺激POI模型小鼠的迷走神经可以间接激活巨噬细胞上的α7烟碱受体［29］，减少巨噬细胞炎症因子的释放，从而减轻炎症反应，改善POI。5-羟色胺受体激动剂也能够通过加速乙酰胆碱的释放，激活巨噬细胞上的α7烟碱受体，缩短POI的康复周期，改善POI患者的症状［30］。此外，酮替芬等肥大细胞稳定剂能够通过抑制肥大细胞脱颗粒，减轻POI后的炎症反应，改善肠道功能［31］。Sun等［32］的研究表明，早期使用含有阳离子通道蛋白（瞬时受体单位A1）的肠内营养剂稳定肥大细胞也能够改善POI。
四、药物机制
围手术期的药物治疗也对患者的胃肠功能产生显著影响。尽管对静脉输液量［33］、各类止吐药［34］、促胃肠动力药物［34］与POI的相关性的文献报道并不完全一致，但麻醉镇痛药物会提高POI的发病率，这一点是非常明确的。阿片类药物已经是公认的可能引起POI并使POI时间延长的药物。阿片类药物的镇痛特性是由对中枢神经系统的直接作用引起的，而它们的胃肠道不良反应是由外周μ阿片受体的激动引起的［35］。这些受体的激活会抑制乙酰胆碱从神经末梢释放，从而增加平滑肌张力并损害肠道蠕动。
肠道系统的μ受体是影响胃肠道的主要载体。阿片类药物导致POI的机制之一是抑制肠道神经活动，抑制NO、乙酰胆碱等物质分泌，这抑制了肠道推进运动，并导致肠梗阻主要的临床表现（腹胀、胃排空减慢等）。
阿维莫潘是一种合成的外周作用μ阿片受体拮抗剂，全身生物利用度有限。它具有极性分子结构，可防止穿过血脑屏障，从而既能保留阿片类药物的镇痛作用，又能减轻阿片类药物引起的肠道功能障碍［5］。目前阿维莫潘已获得美国食品和药物管理局的批准在临床使用。甲基纳曲酮是纳曲酮的衍生物，也能够拮抗阿片类受体，对μ受体亲和力最高，但临床试验结果并不理想［36］。
基于POI的炎症机制，非甾体类抗炎药和选择性环加氧酶抑制剂理论上应该对POI有预防作用。然而，环加氧酶抑制剂，包括选择性环加氧酶-2抑制剂，都提高了吻合口瘘、消化性溃疡等的发生率［37］。这可能是由于COX的下游产物前列腺素对于胃黏膜上皮有保护作用［38］。
五、结论和展望
手术操作引起的肠道炎症反应难以避免，一些手术甚至会加重疾病本身导致的炎症反应，导致POI的发生发展是一个复杂的过程。目前认为POI的机制主要分为神经机制、炎症机制和药物机制三个方面，尽管炎症机制占主导地位，但这种肠道炎症导致的肠动力障碍和神经机制密不可分。近年来随着外科围手术期管理理念的改变，术后快速康复（enhanced recovery after surgery，ERAS）理念的普及，POI的发病率有进一步降低的趋势；加之POI炎症反应和细胞分子机制的研究近年来取得了一些成果，提供了一些潜在的治疗靶点，将来针对POI将有更多的防范和治疗手段。
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