【1】利用循环肿瘤细胞提高对肝癌的诊断和监测 目前基于血液检测HCC的策略，比如血清AFP水平，得到的结果都不理想。能够确保对循环肿瘤细胞进行分离和分析的新技术是有重要价值的研究工具，可以帮助追踪治疗应答情况，但是利用显微镜发现和分析循环肿瘤细胞需要针对特定的癌症类型开发操作流程，并且一般都需要花费很多时间。标准PCR技术能够获得特定核酸片段的许多拷贝，而数字PCR可以对循环肿瘤细胞样本中给定的核酸片段进行更加精确的定量检测。来自麻省总医院癌症中心的研究人员详细描述了如何将他们开发的CTC-iChip技术与基于RNA的数字PCR技术结合在一起提高对肝细胞癌（HCC）病人血液中循环肿瘤细胞的检测。研究人员首先在HCC细胞中发现10个特异性表达的RNA转录本，这些转录本在血液其他成分中并不存在。利用一种高级PCR技术分析循环肿瘤细胞或可大大提高对早期阶段癌症的诊断能力。 【2】雌激素替代疗法降低女性肝癌患者的风险和增加生存时间 环境因素已经被证实可以影响肝细胞癌（HCC）的风险，但性激素对肝癌的发生或结局的影响鲜为人知。新的一项研究在2004年1月1日至2015年3月31日期间对三级医疗中心的234名女性肝癌患者和282名健康妇女（对照组）中进行了一项病例对照研究，以评估绝经期激素疗法（MHT）是否会影响HCC患者的风险、发病年龄或结局。结果表明，使用雌激素与HCC风险降低以及增加HCC患者整体生存期相关。需要进一步的研究来确定雌激素治疗对妇女和HCC患者的好处，以及对肿瘤雌激素受体表达的影响。 【3】上海药物所揭示 pIgR/p-Yes 亚群分型是肝癌患者生存的预后标志物 pIgR 通常感受炎性微环境调控，介导细胞内多聚免疫球蛋白 IgA 和 IgM 的极性转运，是粘膜上皮组织最为重要的一个连接天然免疫和获得性免疫的免疫球蛋白受体。中国科学院上海药物研究所的科研人员在前期工作中首次发现了 pIgR 感受炎性微环境上调，通过募集活化 Smad 复合物，显著诱导肝癌细胞的上皮细胞间充质转化（EMT），促进肝癌的早期复发与转移。该研究挑战了对 pIgR 传统功能认识的局限，为免疫球蛋白受体的两面性提供了重要范例。pIgR 采用生理条件下免疫转运相关通路介导肿瘤细胞恶性生长，为 pIgR 免疫背叛的深入理解奠定了基础。同时，研究工作也有效拓展了 Dasatinib、MEK 抑制剂的新敏感群体，对该类药物的临床应用具有重要的指导意义。 【4】厦门大学周大旺组揭示肝癌发生重要机理 多倍体细胞的分裂将导致非整倍体的产生，从而造成原癌基因的扩增或抑癌基因的丢失，引起基因组不稳定性和肿瘤的发生发展。因此研究机体调控多倍体细胞产生及多倍体细胞进行细胞分裂的调控机理对于理解肝癌的发病机理和肝癌的治疗至关重要，然而这一具体的分子机理目前仍然知之甚少。5月8日，细胞信号网络协同创新中心、细胞应激生物学国家重点实验室、厦门大学生命科学学院周大旺教授和陈兰芬教授研究团队在Cancer Cell上的一项研究指出，Hippo信号通路在限制肝脏细胞的染色体由两倍体向多倍/非整倍体转变过程中起关键作用，该机制异常将导致基因组不稳定继而诱发肝癌的发生发展。此外，该研究还发现Hippo通路失活造成Skp2活化及出核才是造成多倍体的产生的主因，而不是此前主要认为Hippo通路中Lats激酶是通过稳定p53来抑制多倍体产生。 【5】郑晓峰教授团队揭示肝癌新抑癌基因及其作用机制 mTOR 信号通路高度激活是肝癌发生的关键驱动因素之一。然而，因为 mTOR 上游基因 PIK3CA 和 PTEN 在肝癌中的突变率低，所以 mTOR 过度激活的机制仍然不清楚。郑教授团队研究发现 mTOR 的底物蛋白 MAF1 在40%以上的肝癌中表达明显丢失。而且 MAF1 表达下调后会造成 mTOR 通路的过渡激活，导致肝癌细胞的生长、代谢失调。MAF1 调节 mTOR 通路活性是通过抑癌基因 PTEN 来进行的，而 PTEN 起着抑制 mTOR 通路的作用。该团队的进一步研究结果表明， MAF1 能作为 PTEN 基因的转录子，对其启动子有激活作用，当 MAF1 表达降低后导致 PTEN 表达降低，从而使 mTOR 激活。该研究结果揭示了 MAF1 是肝细胞癌的一个重要的抑癌基因，并可作为一个雷帕霉素靶点治疗的生物标记物。因此，该研究将对 mTOR 靶向精确治疗有着潜在的指导作用。 【6】元云飞和李斌奎教授团队在肝癌分子标记物研究获得重要突破 近年来，随着影像医学的进步和健康意识的提高，越来越多的早期肝癌被发现和诊断。早期肝癌手术切除后预后较好，但仍约有一半病人手术后会出现复发。传统临床病理因素无法用于预测早期肝癌术后复发的风险。为此，元云飞教授和李斌奎教授团队牵头，联合中山大学附属第一医院、广州医科大学附属肿瘤医院、安徽医科大学第一附属医院等国内多个单位，利用全基因组甲基化芯片和焦磷酸测序技术，首次筛选出与早期肝癌复发风险相关的、发生异常DNA甲基化的3个新基因（SCAND3、SGIP1和PI3），并以此为基础建立甲基化标签风险预测模型（MSEH），可以使68%的高危复发风险病人提前得到准确预警。该研究历时5年余，最终在来自中国不同地区和国外TCGA数据库的独立样本人群中都得到了良好验证。 【7】研究人员发现代谢调节剂PPAR-γ在肝癌中的作用 最近，在国际基因组联盟和癌症基因组图谱的工作下，进行了最大规模的肝癌基因组分析。大规模基因分析显示，肝癌与多数分子通路异常调节相关，而胰岛素信号通路的破坏似乎对肝肿瘤形成具有特别重要的作用。肥胖是肝癌发展的主要危险因素，核受体PPARγ通过调节代谢相关基因的转录来严格控制肝脏中的脂肪摄取和储存。然而，PPARγ是否也在促进肝肿瘤生长中发挥作用尚不清楚。来自国家健康与医学研究院的科学家们检测了PPARγ与肝癌形成之间的关系。研究结果确定了一条具有促癌作用的代谢通路，同时通过选择性阻隔PPARy可以阻隔这一通路。这些发现表明PPARγ在促进肝癌形成的代谢途径障碍中发挥了作用，并显示PPARγ可能成为未来肝癌治疗中抗肿瘤治疗的潜在靶点。 【8】北京大学首次在单细胞水平描绘肝癌微环境中的免疫图谱 近日，来自北京大学的张泽民研究组与彭吉润研究组及欧阳文军研究组深入合作，在单细胞水平对肝癌肿瘤微环境中T淋巴细胞的转录组及T细胞受体（TCR）序列进行了综合分析，完成了超过5000个T细胞的单细胞测序数据。基于生物信息学分析，通过对T细胞进行亚群分类、发展轨迹分析及比较不同亚群中T细胞克隆的分布，该研究探索了不同亚群之间的关系，鉴定每个亚群特异的基因表达，揭示了肿瘤中的T细胞在功能、分布和发展状态方面和其他部位的T细胞截然不同。该项工作是国际上首次大规模针对肿瘤相关T细胞的单细胞组学研究，提供了极有价值的数据资源，为多角度理解肝癌相关的T细胞特征奠定了基础。该项工作的数据积累、科学发现和理论推演有望促进已有的免疫治疗方案在肝癌中的临床应用，并有助于发现有效的针对肝癌治疗免疫治疗靶点，进而加速创立新的肝癌免疫疗法。同时，该项工作也为肿瘤免疫的图谱勾画作出了范式，为今后对其他肿瘤开展类似的研究及各类肿瘤免疫的发展提供了基础。 【9】研究确定新的联合用药方案，有望攻克肝癌耐药性 抗癌药物中索拉非尼是一种提高癌症患者存活率的药物，是一种独特的药物，可用作进行性肝癌患者的靶向抗癌药物。但是其疗效只有约20％，且索拉非尼的作用机制和抗药性机制的鉴定依然比较模糊。首尔国立大学医院内科系康焕妍教授与KAIST生物与脑部工程系的Kwang-Hyun Cho教授分析了响应索拉非尼的细胞系中基因的表达变化，以确定索拉非尼的作用和抗药性机制。通过组合计算机模拟和生物实验，发现蛋白二硫键异构酶（PDI）在索拉非尼的抗性机制中起关键作用，通过阻断PDI可显着改善其功效。研究小组在实验中使用小鼠，发现PDI抑制与索拉非尼减少肝癌细胞（称为肝细胞癌）的协同作用。此外，更多的PDIs显示在患有对索拉非尼抗性的患者的组织中。从这些发现，该团队可以确定其临床应用的可能性。该小组还通过回顾性队列研究从临床资料中确认了这些发现。 【10】自噬可以在肝癌中调节糖酵解 细胞自噬的受损和高水平的糖酵解在肝癌中普遍存在。然而，至今为止，自噬与糖酵解代谢之间是否存在调控关系尚不清楚。最近，中山大学的研究人员进行了一项研究，其利用具有基础或受损自噬能力的癌细胞，证明细胞的糖酵解活性与其自噬水平呈负相关。其发现，自噬可以通过降解HK2（己糖激酶2）来调节细胞糖酵解能力。由E3连接酶TRAF6催化的HK2的Lys63位点的泛素化对于随后自噬受体蛋白SQSTM1 / p62识别HK2，并进行选择性自噬降解的过程至关重要。在人类肝癌的组织芯片中，高HK2表达和高SQSTM1表达的组合显示其具有生物学和预后意义。此外，靶向HK2的丙酮酸类似物3-BrPA在体外和体内都能够显着降低自噬受损的肿瘤的生长。该研究结果可能为开发用于治疗自噬性肝癌的糖酵解靶向治疗干预开辟了一条途径。
来源：梅斯医学
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