原发性胆汁性胆管炎合并肝外自身免疫性疾病的疾病谱与治疗

导读：原发性胆汁性胆管炎(PBC)，多发生于中年女性，是一种慢性胆汁淤积性自身免疫性肝脏疾病，在临床上以肝内小胆管慢性进行性非化脓炎性损伤为特征，最终可导致肝硬化和（或）肝衰竭。

超过80%的PBC患者常合并至少1种自身免疫性疾病，常见的有干燥综合征（Sjogren syndrome，SS），系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc），类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）和桥本甲状腺炎等。这些肝外合并症可改变PBC的疾病进展及预后，增加其诊断治疗的难度。

PBC合并其他自身免疫性疾病的疾病谱

现有研究表明，PBC患者可合并的自身免疫性疾病包括SS、SSc、RA与自身免疫性甲状腺炎等。不同国家和地区报道的PBC合并其他自身免疫性疾病的比率存在一定差异。

现有研究表明SS是PBC最常见的并发症，发病率为33.3%～72%。有研究称72%的美国PBC患者合并SS；我国的一项研究表明PBC患者合并SS的比率为37.6%（121/322）。

SSc是第1例被报道的PBC合并的自身免疫性疾病，是以皮肤纤维化和内脏器官受累为特点的多系统自身免疫性疾病。但由于多数SSc患者有皮肤累及时会于皮肤科就诊而非风湿科，将会导致PBC合并SSc的比率被低估。PBC合并SSc的患者中多表现为CREST综合征。CREST是SSc的一个特殊亚型，患者表现为由5个主要症状组成的综合征，分别为钙质沉着、雷诺现象、食管运动功能障碍、指端硬化和毛细血管扩张。

除SS与SSc外，PBC患者还可合并自身免疫性甲状腺炎、RA、SLE、皮肌炎和风湿性多肌痛等。Heathcote等报道20%的PBC患者合并桥本甲状腺炎。Marasini与Assassi等报道1.8%～5.6%的PBC患者合并RA。PBC和SLE并存的病例相对罕见，现有报道提示PBC患者合并SLE的发生率为0%～3.7%。PBC合并多发性肌炎、皮肌炎以及风湿性多肌痛也有少见病例报道。

PBC合并自身免疫性疾病的发病机制

从发病机制而言，自身免疫性疾病的实质为对自身抗原组分过度的免疫反应，不同自身免疫疾病在遗传背景或致病机制上存在交叉。因此，一名患者常常罹患不止一种自身免疫性疾病。这种1例患者罹患2种或2种以上自身免疫性疾病的情况被称为自身免疫重叠现象。自身免疫重叠现象与遗传背景和环境因素均有关，其中环境诱因可分为感染和非感染因素。PBC合并的不同自身免疫性疾病在发病机制上存在差异。

1.PBC合并RA

最近全基因组关联研究（genetic and genome-wide association studies，GWAS）分别分析了PBC和RA的易感基因。将两种疾病的易感基因对比分析发现，PBC与RA存在多种共同的易感基因。这些共同的易感基因可能是PBC与RA重叠现象的遗传背景。

2.PBC合并SS

遗传与环境因素导致的共同免疫致病机制是导致PBC合并SS的主要原因。SS和PBC均以上皮组织渐进性的破坏为特点。SS主要累及唾液腺和泪腺，而PBC主要累及小胆管。环境诱因引起唾液和胆道上皮细胞凋亡，导致自身抗原组分未经翻译后修饰而直接暴露于凋亡小泡，从而引起机体的免疫攻击。在这个过程中，唾液和胆道上皮细胞表达的多种细胞因子、HLAⅡ类分子以及黏附分子等均参与了这一免疫致病过程。虽然在临床上47%～73%的PBC患者表现为眼干、口干，且26%～93%的PBC患者唇腺活检有淋巴细胞灶的浸润，但PBC合并SS的患者与单纯SS患者在肝脏的临床表现上存在一定差异。PBC合并SS的患者往往干燥症状较轻，Selmi等报道PBC合并SS患者虽然表达与单纯SS患者致病相关的HLA-B8、DR3、DRW52基因，但PBC合并SS患者这些基因的表达水平较低。

3.PBC合并SS

SSc和PBC均可以导致组织纤维化，Wang等推测这两种疾病中影响纤维化途径的靶抗原有相似的表位或序列，此外有研究发现，在基因水平PBC合并SSc的患者与单独PBC患者相比，TCRBV3表达明显增多，因此推测这类患者高表达TCRBV3可能是疾病的发病机制。

PBC合并自身免疫性疾病的治疗

熊去氧胆酸（UDCA）是目前PBC治疗的主要的药物。UDCA是一种亲水性的胆汁酸，其可改善胆汁流、缓解氧应激损伤、抗凋亡和调节免疫。UDCA可显著改善PBC患者的生物化学指标，但对于患者预后的改善尚存在一定争议。对于PBC合并其他自身免疫性疾病的患者，UDCA同样是主要的治疗药物。

PBC合并的其他自身免疫性疾病需配合使用免疫抑制剂和肿瘤坏死因子拮抗剂进行治疗。甲氨蝶呤是RA治疗的一线用药，对于PBC合并RA的部分患者，需采用甲氨蝶呤联合UDCA的方案治疗。此外，类风湿关节炎发病机制中有多种炎性细胞因子参与，针对炎症通路的生物制剂在RA的治疗中不断推广，可能会改善合并肝外自身免疫性疾病患者的生活质量。Spadaro等报道2例PBC合并RA的患者使用依那西普治疗RA后肝功能指标有所改善，提示部分PBC合并其他自身免疫性疾病患者合并使用的免疫抑制等药物可能会对PBC有一定影响，但病例数尚少，需进一步研究。PBC合并SS时，患者往往需要大剂量的激素和（或）免疫抑制剂治疗，部分患者的糖皮质激素和免疫抑制剂治疗对于患者PBC病情有一定缓解作用，同样PBC合并多发性肌炎的患者采用UDCA联合大剂量激素治疗，对病情有一定的缓解作用。

临床上相当比率的PBC患者合并SS、SSc、RA和SLE等自身免疫性疾病。不同研究报道的PBC合并自身免疫性疾病的患病率存在差异。PBC合并其他自身免疫性疾病的发病机制尚需进一步探讨。PBC合并其他自身免疫性疾病会影响患者的临床表现及预后，增加了治疗难度。目前关于我国PBC患者合并其他自身免疫性疾病的疾病谱、治疗以及预后数据尚不充分，仍需进一步研究提高PBC合并其他自身免疫性疾病患者的诊断率并改善这类患者的疗效与预后。

作者：刘雨薇  杨松  成军