大肠癌肝转移外科治疗：焦点与争议

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大肠癌肝转移外科治疗：焦点与争议

戴思奇，王展怀，丁克峰

（浙江大学医学院附属第二医院 肿瘤外科/浙江大学肿瘤研究所/浙江省医学分子生物学重点实验室，浙江 杭州 310000）

肝转移是大肠癌最常发生的转移，与大肠癌的高病死率相关。相较于原发性肝癌或其他肝转移癌，大肠癌肝转移有其独特的生物学特点。手术切除仍是公认的最佳治疗方法，但是对于解剖性肝切除与非解剖性肝切除，业界仍存在争论。此外，手术切缘与预后的关系也是决定手术方式的核心问题。然而，初始不可切除的肝转移患者仍占有相当大的比例，对此，应用日渐广泛的联合肝脏离断及门脉结扎的分次肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS），还有重要性日益凸显的局部治疗手段如射频消融（radiofrequency ablation，RFA）、立体定向放疗（stereotactic body radiationtherapy，SBRT）以及转化治疗也许能为大肠癌肝转移的综合化治疗提供有力补充。

01 保留肝实质的肝切除与解剖性肝切除之争

外科手术是大肠癌肝转移获得治愈及长期生存的主要手段。目前对大肠癌肝转移病灶普遍认可的手术切除方式是非解剖性肝切除或保留肝实质的肝切除（paren-chymal-sparing hepatectomy，PSH）[1-2]，即肝切除时尽量采用局部楔形切除的方式，而非进行大范围肝切除，以尽可能地保留有功能的肝脏。解剖性肝切除（anatomical resection，AR）的概念源于原发性肝癌的治疗，是指基于动脉、肝门静脉的支配区域将肝脏分段（Couinaud分段法），在切除肝内肿瘤的同时切除荷瘤血管（通常是肝门静脉）所支配的肝段全部肝实质。Mise等[1-2]的研究发现，选择PSH和AR两种术式治疗大肠癌肝转移病灶，阳性切缘率分别为3%和1%，复发率为60%和52%，仅有肝脏复发者分别为14%和17%，差异无统计学意义（P< 0.05）。选择PSH术作为大肠癌肝转移的主要手术方式原因如下：（1）目前没有充分证据表明大肠癌肝转移能够循门静脉途径发生肝内转移，这与原发性肝癌有很大差异；（2）大肠癌肝转移药物治疗效果显著好于原发性肝癌，恶性程度相对较低；（3）大肠癌肝转移肿瘤数目并非手术禁忌，超过3个病灶者占半数以上，如每个病灶都行解剖性肝切除则容易残肝体积不足；（4）大肠癌肝转移肝切除术后复发率可达70%，且绝大部分以肝内复发为主，复发后再次切除仍可获得长期生存。如果进行大范围肝切除，如半肝切除，则再次手术将面临肝脏术区与胃、结肠、小肠的复杂粘连以及因肝内Glission系统管道缺失与残肝容量不足带来的风险。但是，最大限度地保留肝实质是充分权衡手术彻底性与残余肝脏功能的结果，若残肝代偿充足或肿瘤远离肝内重要脉管系统，保证1 cm手术切缘是最为理想的。

目前，大肠癌肝转移肝切除方式的主要争议点在于KRAS基因突变型病例能否从解剖性肝切除中获益。John Hopkins大学回顾性分析2000-2015年大肠癌肝转移手术病例389例，其中KRAS WT（野生型）249例，KRAS MT（突变型）140例，分为解剖性肝切除及非解剖性肝切除两组，其中解剖性肝切除的定义是按Couinaud分段法2个及以上肝段的规则切除，非解剖性肝切除定义为楔形（不规则）切除。研究结果显示：KRAS MT病例中解剖性肝切除的无疾病生存期（disease free survival，DFS）显著优于非解剖性肝切除（33.8个月 vs 10.5个月；P< 0.001），同时KRASMT病例解剖性肝切除组的优势在肝内复发时间上更为明显（78.8个月 vs 10.3个月；P < 0.001）。多因素分析显示，解剖性肝切除是影响DFS的独立预后因素[3]。但有学者[4]指出该研究存在一定的局限性：（1）KRAS MT病例非解剖性肝切除组同时性转移病例更多且病灶双叶分布的更多，不能排除两组生存的差异是由于这两个本身影响预后因素的差异造成；（2）手术方式不同（PSH±消融治疗）存在选择偏倚，故对于KRAS MT选择解剖肝切除有待更有力的研究证据支持。

02 切缘与预后关系

是影响手术方式的核心问题

肿瘤切缘决定外科手术的适应证和切除范围。从生物学行为的角度来说，大肠癌肝转移手术切缘取决于能否完整切除肿瘤以及肿瘤周围的微转移病灶。Ekberg等[5]于1986年发表的72例大肠癌肝转移的回顾性分析提示，切缘<1 cm的患者预后较差，1 cm切缘技术要求由此确立。

2000年，日本东京癌研有明医院的回顾性研究纳入大肠癌肝转移接受肝切除的病例235例，研究指出，118例切缘<1 cm的患者和27例切缘≥1 cm的患者3年、5年总体生存率（overall survival，OS）和DFS均无统计学差异（切缘<1 cm组和≥1 cm组3、5年OS分别为57% vs 58%、45% vs 24%，两组3、5年DFS分别为30% vs 27%、24% vs 27%）；多因素分析提示阴性切缘范围不影响术后的长期生存[6]。

2005年，美国MD Anderson等三个中心发表回顾性研究，共纳入557 例CRLM肝切除病例，并依据切缘情况分为四组，其中阳性切缘（<1 mm）组45例，1～4 mm切缘组129例，5～9 mm切缘组85例，≥1 cm切缘组298例，研究指出除了阳性切缘组，其余三组5年OS无统计学差异（阳性切缘17.1%、1～4 mm 62.3%、5～9 mm 71.1%、1.0 cm 63.0%）。；多因素分析提示切缘阳性并非预后不良的的独立危险因素。因此研究认为，1 mm以上的切缘范围并不影响长期生存率，1 cm的切缘不能作为手术标准[7]。

尽管1 mm的切缘对大肠癌肝转移是足够的，评估肿瘤切缘还需参考肿瘤基因状态。MD Anderson中心2015年的回顾性研究认为，RAS突变与肝转移术后切缘更高阳性率相关[8]。研究纳入633 例RAS基因状态明确的行根治性肝切除大肠癌肝转移病例（RAS MT 229例），这些病例没有同时应用RFA。RASWT与RAS MT切缘阳性率分别为5.4%和11.4%（P=0.007）[8]。对于RAS MT大肠癌肝转移病例的最佳切缘尚无有力研究证据，推荐术中仔细评价，争取1 cm切缘，除非重要解剖关系限制。

当肝转移病灶紧邻肝内脉管系统，紧贴血管切除肿瘤的R1切除对比肝实质内残留性R1切除，两者预后是否相同？Torzilli等[9]提出“将肿瘤从血管壁剥离，从而保留肝内大血管”的概念，这一理念现已应用于约25%的肝切除术，因减少大范围肝切除的使用，从而增加了初始不可切除病灶的可切除性。Torzilli等[10]纳入2004-2013年大肠癌肝转移226例，共计627个肝切除病灶，将R1切缘分为R1 Vasc组（镜下血管残留）和R1 Par组（镜下肝实质残留），R1 Par组的5年总生存率明显低于R1 Vasc和R0组（分别为32.5%、59.4%和54.3%，P=0.023），R1 Vasc组的术后生存期与R0切除组没有统计学差异，R1 Par+R1 Vasc组（既有镜下血管残留又有镜下肝实质残留）患者5年生存率为26.7%，与R1 Par组类似。

进一步需要思考的问题是，化疗药物和靶向药物是否能够左右手术切缘对复发和预后的影响？Johns Hopkins大学一项纳入630例CRLM的研究提示，当联合贝伐单抗且化疗有效的病例，R1切除疗效接近于R0 切除，这为转化治疗后扩大肝切除适应证提供了理论依据[11]。该研究包含纳入214例接受细胞毒方案联合贝伐单抗的病例，其中联合贝伐单抗组者相比单纯化疗组，肿瘤负荷更大、手术切缘更窄、R1切除比例更高。结果表明，术前没有联合贝伐单抗组，R1切缘影响总生存率（R0组53.0%，R1 组37.0%，P=0.01）；联合贝伐单抗组，R1 切缘并不影响总生存率（R0组46.8%，R1组33.0%，P=0.081）。进一步分析不同的化疗反应下，切缘与患者预后的关系发现，疾病稳定（stable disease，SD）或者疾病进展（progress disease，PD）的病例，R1切缘影响总生存率（R0组47.0%，R1组15.0%，P=0.026）；影像学完全缓解（radiological complete response，rCR）或部分缓解（partial response，PR）病例，R1切缘不影响总生存率（R0组43.0%，R1组30%，P= 0.917）。

临床上大肠癌多发肝转移行肝切除术并不少见，究竟哪个肝转移病灶影响预后？Johns Hopkins大学的一项研究提示：多发肝转移病灶行手术切除，以距离切缘最近的病灶的切缘状态判断预后并不准确，能够预测预后的是最大病灶的切缘状态[12]。

03 ALPPS治疗大肠癌肝转移：新的机遇和挑战

ALPPS是肝外科手术方式的一项重要创新，该术式在大肠癌肝转移治疗领域的热度逐渐升高，为初始不可切除大肠癌肝转移创造R0 切除机会[13]。ALPPS术式要点包括一期手术原位离断或分隔荷瘤侧与非荷瘤侧肝脏，再行荷瘤侧门静脉结扎术，导致肝内血供重新分布，非荷瘤侧肝脏血供显著提高，从而促进剩余肝体积迅速增加，可耐受荷瘤侧二期手术肝脏切除[14]。ALPPS比传统的单纯门静脉结扎（PVL）或门静脉栓塞术（PVE）增加剩余肝脏体积更为显著[15]。ALPPS开展早期存在较高的围术期并发症发生率（30%））和病死率（10%），引起患者死亡的主要并发症为术后肝衰竭（77%）。尽管ALPPS一期术后剩余肝体积明显增长，但肝功能并未代偿。术后胆汁漏发生率为20%，且常伴有败血症的发生，这可能与肝实质坏死有关[16]。目前主张一期手术保留肝中静脉预防肝IV段坏死，以预防胆汁漏和败血症的发生[17]。相对开腹ALPPS，有经验的中心采用腹腔镜ALPPS，腹壁创伤明显减少，术后恢复时间缩短，腔镜局部放大特点使得肝内外解剖结构暴露清晰，术后粘连少，有利于二期手术进行。与经典ALPPS相比，改良ALPPS旨在减少术后并发症发生率。近年来研究发现，大肠癌多发肝转移患者行改良ALPPS，术后90 d病死率从16.7%降至3.8%，一期术后主要并发症发生率从10%下降至3%，二期术后主要并发症发生率从11.6%下降至3.1%[18]。改良ALPPS方式包括：部分ALPPS、经皮微波或RFA肝实质分隔联合PVE的计划性肝切除术、腹腔镜微波消融联合PVL（LAPS）、联合肝止血带压迫与PVL（ALTPS）、混合ALPPS、肝动脉栓塞拯救性ALPPS、末梢门静脉栓塞（TBPVE）联合计划性肝切除术等[19]。Alvarez等[20]对30例ALPPS（19例为大肠癌肝转移）随访17 个月，其中12 例复发；HernandezAlejandro等[21]的研究中，中位随访时间9.4个月，复发率为14.3%；Lang等[13]的研究中，ALPPS术后3年OS为56.0%，其中CRLM为64.3%，非CRLM为50.0%。ALPPS因扩大了传统观念上不具备足够肝功能储量而无法接受手术切除的肝脏肿瘤适应证，为大肠癌肝多发转移创造条件。但该术式对预后的影响尚缺乏大宗临床数据支持，尚需要在有经验的中心对高度选择性病例谨慎施行。

04 大肠癌肝转移局部治疗手段比较

大肠癌肝转移的局部治疗手段趋于多样化。美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）的长期随访结果显示，行R0 切除的患者10 年总生存率达到24.4%，无病生存率21.0%，这往往意味着疾病的治愈[22]。无疑，肝切除是大肠癌肝转移最传统、也是目前最有效的局部治疗方法。

评估射频消融（radiofrequency ablation，RFA）治疗大肠癌肝转移价值的重要研究是EORTC 40004研究，该研究提示局部治疗（RFA+肝切除）联合系统化疗疗效优于单纯系统化疗，前者生存获益显著[23-24]。关于RFA的适应证，2015年热消融国际专家共识明确提出“消融病灶<3 cm”这一概念，此时复发率明显降低[25]。

随着精准放疗概念的提出，立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）日渐突出，其具备解剖定位准确，放射消融局部剂量显著增加而、周围组织损伤小的特点，在小肝癌、早期肺癌治疗领域SBRT的疗效得到了充分验证，但大肠癌肝转移的行SBRT尚缺乏高级别循证医学证据。存在的问题包括：大部分研究是I、II期研究，缺乏共识和指南；肝转移的原发灶来源混杂，包含大肠癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌等，病例数量少；随访时间不足，主要报告为1～2年局部控制率和生存率；各中心的放疗设备不一致，放射治疗方法难以比较[26]。

不同局部治疗方法结合使用方面，笔者仅对如下治疗难点提出建议：对于病灶数量众多但体积较小的肝转移灶经有效转化治疗仍评价不可切除，可考虑系统治疗联合RFA达到无疾病证据（no evidence of disease，NED）的效果；对于病灶多发、需要大范围肝切除获得根治的病例，建议将大范围肝切除改为切除联合RFA以最大限度保留肝实质，达到NED。对于≤3 cm病灶，剩余肝体积充足且解剖位置不复杂的情况下，在RFA和肝切除中建议选择手术切除。对此进行比较的COLLISION研究仍在进行[27]。对于>3 cm病灶、因剩余肝体积不足或解剖位置特殊无法行切除者，在RFA和SBRT中建议选择SBRT。2018年最新研究认为，对于2 cm以上的肿瘤，SBRT明显优于RFA[28]。

05 肝移植能否为大肠癌肝转移外科治疗打开新局面？

肝移植是治疗慢性肝病的重要方法，目前也渐用于选择性的肝脏恶性肿瘤的治疗。虽然化疗联合靶向治疗、R1切除及联合RFA、分期肝切除（包括ALPPS）等手段不断扩大肝切除适应证，仍有部分病例技术上不可切除。理论上，如果大肠癌肝转移病灶能够被全部R0切除，患者能够得到生存获益，甚至能够治愈，无疑肝移植可达到这一点。2006年挪威Oslo大学医院开展SECA-I研究，21例CRLM肝移植病例5年OS达60%；但是2年内所有病例均出现复发，部分为仅肺转移，部分为全身广泛转移，包括肝转移[29]。SECA-I研究同时提出Oslo评分，即大肠癌肝转移肝移植4个预后不良因素：（1）移植前肿瘤直径>5.5 cm；（2）移植前CEA>80 μg/L；（3）原发灶手术至肝移植时间<2年；（4）术前化疗进展。根据Oslo评分，0～3个危险因素者5年OS为75%，4个危险因素者5年OS为0[29]。但实际肝移植1年内死亡率为14.8%，死因主要是肝移植相关并发症包括术后出血、胆瘘、移植排斥反应、严重感染等[30]。另一个非常严峻现实的问题是，挪威平均肝移植等待时间仅为1个月左右，绝大多数国家难以实现这一点。肝移植治疗大肠癌肝转移还处于萌芽阶段，尚有诸多问题有待回答。

06 转化治疗在肠癌肝转移外科的价值

转化治疗是指将技术上不可切除的大肠癌转移病灶转化为可切除的一系列治疗措施，为不可切除的转移性癌症患者提供最佳转化策略[31]。尽管有研究指出这一类接受转化治疗的患者术后长期生存比初始可切除者略差，转化成功并接受手术的患者5年和10年OS为33%和23%，而初始可切除的患者5年和10年OS为48%和30%，然而转化并接受手术的患者预后仍明显优于未接受手术治疗的患者[31]。Wang等[32]指出，联合应用靶向药物较单纯化疗可产生更高的客观反应率（objective response rate，ORR）（RR 1.53，95%CI 1.27～1.84，P < 0.05），且表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor，EGFR）单抗可得到更佳的ORR（RR 0.91，95%CI 1.04～1.26，P<0.05）。近年一项KRAS WT大肠癌肝转移患者的前瞻性队列研究也映证了这个结果：对于初始不可切除的138例患者，化疗联合西妥昔单抗组和单纯化疗组的R0切除率分别为25.7%和7.4%（P < 0.01），且化疗联合西妥昔单抗的患者有更好的ORR（57.1% vs 29.4%，P < 0.01）；转化后接受手术的患者中位生存时间较未接受手术的患者明显提高（46.4个月 vs 25.7个月，P< 0.01）[33]。以上研究肯定了转化治疗中加入靶向治疗的重要性，且针对RAS WT的患者，EGFR靶向药物可能得到更好的治疗效果。

2015年关于大肠癌同时性肝转移患者治疗模式的专家共识中，针对转移灶潜在可切除的患者的转化化疗，推荐至少行4个周期一线两药（FOLFOX、FOLFIRI）或三药（FOLFOXIRI）+靶向治疗（如贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗等，取决于患者RAS情况），每2个月评估肿瘤的治疗反应，术前和术后辅助化疗时长应达6个月[34]。对经一线化疗肿瘤进展，或经4 个月化疗仅达到SD而又期望得到转化以接受手术的患者，也应考虑行二线化疗[35]。这些关于CRLM患者的转化治疗理念与 2014 版ESMO指南中大肠癌肝转移转化治疗的理念[36]相契合。

07 总 结

随着认识的不断加深和技术的不断成熟，结直肠肝转移癌的治疗正走向一个迅速发展的学科综合化、认识系统化、方法多元化的时代，这对于本领域的外科医生既提供了机遇也提出了挑战。正确处理转移灶，合理应用各项治疗手段，最大程度使患者获益，有赖于结直肠外科领域的共同努力。

原文刊发于公众号：胆胰外科杂志 2019-09-22

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