肺炎克雷伯菌肝脓肿侵袭综合征的诊治进展

*仅供医学专业人士阅读参考

尽早应用敏感抗菌药物及积极的病灶控制，可降低IKPLAS患者致残率和死亡率。

肺炎克雷伯菌（KP）是导致化脓性肝脓肿的常见细菌。1986年我国台湾地区首次报道了肺炎克雷伯菌肝脓肿（KPLA）病例^[1]，在过去20年里，相关病例主要在东南亚地区发现，但有全球性流行的趋势。

由高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP）引起的肝脓肿还可发生转移性感染，导致眼内炎、脑膜炎、坏死性筋膜炎等肝外多部位浸润性感染，统称为肺炎克雷伯菌肝脓肿侵袭综合征（IKPLAS）。该疾病进展快，患者病情重，致残率和死亡率均较高，越发引起临床医生的高度重视。

一、流行病学：

亚洲及亚裔人群高发

自1986年由hvKP引起的社区获得性肝脓肿首次在台湾报告后，亚洲、欧洲、美国、澳大利亚等地区也出现了散在的病例报告，主要为亚裔人群，后在北美洲和南美洲也开始出现了非亚裔人群的病例报告^[2]。流行病学调查显示，我国hvKP的检出率最高，达80%以上，而美国、英国、西班牙和加拿大等地区的检出率不超过10%^[3]。

KPLA患者发生转移性感染，即IKPLAS，最常表现为眼内炎和/或脑膜炎，在不同地域中的发生率差异较大。

• 中国台湾一项对182例细菌性肝脓肿的研究显示，KPLA中转移性感染的发生率大约为12%，且相比其他病原体导致的肝脓肿，在KPLA中更常见转移性感染（11.9% vs 0）^[4]。另一项台湾对248例细菌性肝脓肿的研究也发现，KPLA较非KPLA转移性感染发生率明显升高（14.6% vs 3.8%）^[5]。
• 一项韩国研究纳入了290例KPLA患者，报道的转移性感染发生率略低（9%）^[6]。
• 在美国开展的研究中，转移性感染的发生率差异更大。一项纽约的研究显示，23例KPLA患者均未发生转移性感染^[7]，另一项美国研究在18例患者中发现5例（28%）转移性感染^[8]。
• 国内的一项针对IKPLAS的研究发现，该病发病率为3.5%-20%，死亡率为2.8%-10.8%。研究结果还提示，KPLA较非KPLA患者进展为脓毒性休克、收治入ICU及院内死亡率均明显升高^[9]。

二、发病机制：

hvKP感染

2002年Ko和同事^[10]发现，亚洲报告的肝脓肿侵袭综合征患者体内培养出的KP有独特的表型和基因型，并在老鼠模型中发现毒力明显强于亚洲外病例患者体内培养的菌株。

导致肝脓肿侵袭综合征的KP称为hvKP，与普通的经典型KP（cKP）不同。hvKP的特征之一是具有高粘滞表型，即将分离的KP接种至平板上，37℃培养过夜，用接种环竖直向上轻轻挑起单个菌落，若挑起的粘液丝长度≥5 mm则拉丝试验阳性，具有高粘滞性。

hvKP有相关的毒力因子，包括荚膜多糖、脂多糖、铁载体、纤毛、外膜孔蛋白等，研究人员还发现了增强荚膜形成的途径，即其中转录调节因子rmpA、rmpA2以及rcsA和rcsB的表达可作用于cps基因座，通过上调基因转录增强夹膜合成^[11]。

大多数hvKP感染为社区获得性感染，多发生在既往健康人群中，这些人群是属于没有明显黏膜或上皮屏障破坏的健康宿主。

那么，为何肝脓肿在hvKP感染部位中最为常见？目前考虑可能有以下3种原因：

第一，hvKP能够穿过肠黏膜并通过门脉系统进入肝脏定植；

第二，hvKP可通过皮肤中隐匿破损进入，导致菌血症并形成播散性感染；

第三，定植在肠道的hvKP滴度大小是穿过肠黏膜的关键因素，hvKP肠道定植滴度高，与随后hvKP感染风险增加有关^[12]。

一篇纳入12项研究的系统综述显示，在18,000余例细菌性肝脓肿（主要由KP导致）患者中，结直肠癌的总患病率为8%（对照组为1.2%）^[13]，也提示KP感染与肿瘤肠黏膜屏障受损有关。

三、危险因素：

糖尿病及高毒力

▌糖尿病

糖尿病是KPLA的高危因素，也是KPLA发生转移性感染的高危因素。一项针对中国肝脓肿患者的研究发现，糖尿病患者发生KPLA比例较非糖尿病患者明显升高（43.0% vs 21.2%；P = .005）^[9]。另一项中国台湾的研究总结了1996年~2002年的248例肝脓肿患者，其中KPLA共171例，占69%，研究结果显示，KPLA患者合并糖尿病或血糖受损比例较非KPLA明显升高（70.2% vs 32.5%）^[5]。

还有研究总结了1991年~1998年的134例KPLA病例，其中，78.4%的病例已经有3~15年的糖尿病病史，出现化脓性眼内炎的患者中92.3%合并糖尿病^[14]。多项研究显示糖尿病患者发生眼内炎后视力预后较差，因此，更加严格的血糖控制可能可以预防K1和K2型KP感染后发生转移性感染^[15]。

▌高毒力

患者体内分离出的致病KP的毒力是发生转移性感染的重要高危因素。中国台湾关于原发性KPLA患者的报告显示，在85例K1菌株引起的感染中，12例发生了脓毒性眼内炎，在19例K2菌株感染中发生了2例，而在28例非K1/K2菌株感染中则未出现脓毒性眼内炎^[14]。

致病KP存在magA基因是转移性感染的另一项危险因素。Fang等对KPLA的病例研究发现，发生转移性感染的病例分离出KP存在magA基因比例明显高于无转移性感染病例（52/53 vs 14/52；P<0.0001）^[16]。在magA阳性分离株中，同时具有kfu铁摄取系统的分离株可能与转移性感染尤其有关。

Fang和同事注意到，从肝脓肿患者和健康人群的肠道中分离出的KP有相同的毒力基因，提示健康人群肠道也可能定植hvKP。当肠道黏膜屏障受损，细菌可通过肠黏膜侵入导致肝脓肿发生。粪口传播、胃肠道细菌定植和环境暴露是发生KP感染的可能原因，KP通过患者肠道进入门静脉系统。另一项研究发现，75%的健康中国人粪便中存在KP，台湾人中有23%健康人群体内存在K1和K2型KP定植^[17]。

此外，30天内应用过阿莫西林或氨苄西林也是KPLA发生风险增高的因素。一项动物实验结果提示，小鼠口服氨苄西林后导致肠道菌群异常，体内定植KP的小鼠肝脓肿患病率明显升高^[18]。

四、临床表现：

警惕转移性感染表现

KPLA最常见的临床表现为发热、寒战、腹痛，1/4的患者伴随恶心、呕吐。肺部、中枢神经系统和眼睛是患者常见的转移感染灶，有1/3患者在就诊时就出现转移性感染，大多数转移性感染在就诊后3天内发现^[19]。脑膜炎和眼内炎是两个常见的转移性感染临床表现，其他还包括化脓性肺栓塞、脓胸、坏死性筋膜炎、骨髓炎等。

值得注意的是，这些感染可能在KPLA发病时已经存在。因此，尽早发现转移性感染证据并给予治疗是改善预后的关键。特别是亚洲或亚裔糖尿病患者，若出现KP菌血症、眼内炎、脑膜炎或其他肝外感染病灶，要及时进行肝脓肿检查。对于肝脓肿诊断，CT较超声的敏感度更高^[20]。KP眼内炎患者视力预后往往较差，这可能与眼部组织血管少，血供不丰富，炎症吸收困难有关。患者在疾病早期可能已经出现了晶状体的破坏、眼内压升高和视网膜脱离等^[21]。脑膜炎、化脓性肺栓塞或脓胸患者预后差，死亡率较高^[22]。

细菌培养是明确病原学非常敏感的方法之一。Tasaduq等对美国报告的93例KPLA患者进行总结，其中73例（78%）患者肝脓肿脓液培养阳性，43例（46%）血培养阳性，27例（29%）血培养和脓液培养同时阳性^[23]。Haishen Kong在研究中发现，72.6%的患者培养出明确致病的病原菌，推荐在应用抗菌药物前进行血培养或脓肿穿刺获得明确病原学^[9]。

五、治疗：

全身抗菌药物应用和病灶控制

▌全身抗菌药物应用

对于原发性IKPLAS，需要静脉应用抗菌药物治疗。一般社区获得性KPLA分离株对头孢菌素保持敏感，hvKP多为敏感型KP，对于敏感型KP多选择头孢菌素，特别是存在中枢神经系统转移性感染，需要选择血脑屏障穿透性好的药物。对于脑膜炎，头孢噻肟和头孢曲松效果更显著，可应用大剂量给药方式，头孢噻肟最大剂量2g Q4h或头孢曲松2g Bid。如果为产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）KP感染，可选用β-内酰胺类联合酶抑制剂或碳青霉烯类等。

近年来，耐药的hvKP感染病例逐年增多，增加了抗菌药物应用的难度。北京佑安医院总结了2010年4月~2012年6月的29株hvKP菌株，其中5株hvKP产ESBL^[24]。2019年英国报告一例hvKP导致的社区获得性肝脓肿、肺部感染，并发多脏器功能衰竭，分离菌株产ESBL，应用美罗培南及积极器官功能支持治疗最终仍然死亡^[25]。2018年台湾学者对hvKP研究发现存在耐碳青霉烯菌株^[26]。针对hvKP耐药现状，要尽早获得病原菌并同时进行耐药表型分析，指导抗菌药物的准确应用，以利改善预后。

▌病灶控制

除了全身应用抗菌药物治疗，病灶的积极控制也是非常重要的。影像学（超声或CT）引导下经皮肝脓肿穿刺引流可用于诊断和治疗，优于外科引流。即使是根据血培养阳性诊断的患者，也推荐采用经皮肝脓肿穿刺引流进行治疗。但需注意的是，患者脓肿未成熟时可能不适合立即引流。少数情况下可能需要手术切除，如脓肿呈多腔性、脓肿未能液化或脓肿迟迟不消且患者长期发热时。

KP眼内炎预后较差，超过85%的患者视力严重受损。眼内组织尤其是玻璃体对病原菌的防御功能差，病原菌易于繁殖，一旦发生感染，很难将病原菌自行清除。同时由于血-眼屏障的存在，静脉应用抗菌药物很难在玻璃体腔内达到有效的血药浓度。三代头孢菌素可进入玻璃体，氨基糖苷类抗菌药物在玻璃体内也可达到一定的药物浓度^[27]。对于眼内炎的病灶控制方法包括玻璃体腔内注药和玻璃体切除术等，需要请眼科专科医生协助处理^[28]。其他转移性感染病灶如脑脓肿、坏死性膜炎、骨髓炎等，根据病情需要专科医生进行局部病灶处理。

小结

IKPLAS病例已经不仅局限在亚洲国家报告，应引起临床的广泛重视。KPLA存在菌血症一定要进行全身筛查，警惕出现转移性感染病灶，通过拉丝试验可以初步确定是否是hvKP，完善细菌耐药表型分析，同时尽早应用敏感抗菌药物及积极的病灶控制可以改善患者预后，降低致残率和死亡率。

专家简介

王逸群

北京清华长庚医院 副主任医师

• 毕业于北京大学医学部，医学博士
• 北京清华长庚医院急重症部普内科，副主任医师，普内科副主任
• 北京急诊医学学会抗感染学会委员
• 中国医师协会急诊医师分会急诊危重病学组委员
• 特长：急危重症患者的抢救和综合治疗，擅长急性感染性疾病的抗感染治疗，及 内科急重症的诊断与治疗。
• 研究方向：发热待查的诊断，各种急性感染性疾病的诊断与治疗，多系统疾病的综合治疗，脓毒症及脓毒症休克的治疗。诊治病例获得2019年中华医学会急诊年会优秀病例奖。

参考文献：

[1]Liu YC，Cheng DL，Lin CL. Klebsiella pneumoniae liver abscess associated with septic endophthalmitis . Arch Intern Med, 1986, 146（10）: 1913-1916.

[2]L Kristohper Siu, Kuo-Ming Yeh, Jung-Chung Lin et al. Klebsiella pneumoniae liver abscess: a new invasive syndrome. Lancet Infect Dis 2012; 12: 881-887.

[3]李星宇，申川，王亚东等。高毒力肺炎克雷伯菌肝脓肿的诊治进展，中华传染病杂志，2021；39（2）：116-120.

[4]Wang JH, Liu YC, Lee SS, et al. Primary liver abscess due to Klebsiella pneumoniae in Taiwan. Clin Infect Dis. 1998;26（6）:1434-1438.

[5]Yang CC, Yen CH, Ho MW, et al. Comparison of pyogenic liver abscess caused by non-Klebsiella pneumoniae and Klebsiella pneumoniae. J Microbiol Immunol Infect. 2004;37（3）:176-184.

[6]Chung DR, Lee SS, Lee HR, et al. Emerging invasive liver abscess caused by K1 serotype Klebsiella pneumoniae in Korea. J Infect. 2007;54（6）:578-583.

[7]Rahimian J, Wilson T, Oram V, et al. Pyogenic liver abscess: recent trends in etiology and mortality. Clin Infect Dis. 2004;39（11）:1654-1659.

[8]Lederman ER, Crum NF. Pyogenic liver abscess with a focus on Klebsiella pneumoniae as a primary pathogen: an emerging disease with unique clinical characteristics. Am J Gastroenterol. 2005;100（2）:322.-331.

[9]Haishen Kong, Fei Yu, Weili Zhang, et al. Clinical and microbiological characteristics of pyogenic liver abscess in a tertiary hospital in East China. Medicine （Baltimore）. 2017; 96（37）: e8050.

[10]Ko WC, Paterson DL, Sagnimeni AJ, et al. Community-acquired Klebsiella pneumoniae bacteremia: global differences in clinical patterns. Emerg Infect Dis 2002; 8: 160–166.

[11]Hsu CR, Lin TL, Chen YC, Chou HC, Wang JT. The role of Klebsiella pneumoniae rmpA in capsular polysaccharide synthesis and virulence revisited. Microbiology 2011;Pt 12:3446-3457.

[12]Russo TA, Marr CM. Hypervirulent Klebsiella pneumoniae. Clin Microbiol Rev. 2019, 32（3）: e00001-e00019.

[13]Prevalence of colorectal cancer in cryptogenic pyogenic liver abscess patients. Do they need screening colonoscopy? A systematic review and meta-analysis. Mohan BP, Meyyur Aravamudan V, Khan SR et al. Dig Liver Dis. 2019; 51（12）: 1641-1645.

[14]Fung CP, Chang FY, Lee SC,et al. A global emerging disease of Klebsiella pneumoniae liver abscess: is serotype K1 an important factor for complicated endophthalmitis? Gut. 2002;50（3）:420-424.

[15]Lin JC, Siu LK, Fung CP, et al. Impaired phagocytosis of capsular serotypes K1 or K2 Klebsiella pneumoniae in type 2 diabetes mellitus patients with poor glycemic control. J Clin Endocrinol Metab 2006;91: 3084-3087.

[16]Fang CT, Chuang YP, Shun CT et al. A novel virulence gene in Klebsiella pneumoniae strains causing primary liver abscess and septic metastatic complications. J Exp Med. 2004;199（5）:697-705.

[17]Lin YT, Siu LK, Lin JC, et al. Seroepidemiology of Klebsiella pneumoniae colonizing the intestinal tract of healthy Chinese and overseas Chinese adults in Asian countries. BMC Microbiol 2012; 12: 13.

[18]Lin YT, Liu CJ, Yeh YC, et al. Ampicillin and amoxicillin use and the risk of Klebsiella pneumoniae liver abscess in Taiwan. J Infect Dis 2013; 208（2）: 211–217.

[19]Lee SS, Chen YS, Tsai HC, et al. Predictors of septic metastatic infection and mortality among patients with Klebsiella pneumoniae liver abscess. Clin Infect Dis 2008; 47: 642–650.

[20]Lin AC, Yeh DY, Hsu YH, et al. Diagnosis of pyogenic liver abscess by abdominal ultrasonography in the emergency department. Emerg Med J 2009; 26: 273–275.

[21]于丽侠，刘杨，黄海辉等。肺炎克雷伯菌感染所致肝脓肿侵袭综合征病例分析并文献复习。复旦学报（医学版），2019，46（1）：64-69.

[22]L Kristohper Siu, Kuo-Ming Yeh, Jung-Chung Lin et al. Klebsiella pneumoniae liver abscess: a new invasive syndrome. Lancet Infect Dis 2012; 12:881-887.

[23]Tasaduq F., Calden S.,Timothy E., et al. Klebsiella pneumoniae liver abscess: an emerging disease. Am J Med Sci 2016; 351（3）: 297-304.

[24]Li W, Sun G, Yu Y, et al. Increasing occurrence of antimicrobial-resistant hypervirulent （hypermucoviscous） Klebsiella pneumoniae isolates in China. Clin Infect Dis. 2014;58（2）:225-232.

[25]S Rodriguez-Villar, A Fife, C Baldwin, et al. Antibiotic-resistant hypervirulent Klebsiella pneumoniae causing community-acquired liver abscess: an emerging disease. Oxf Med Case Report. 2019; 2019（5）: 206-211.

[26]Huang YH, Chou SH, Liang SW et al. Emergence of an XDR and carbapenemase-producing hypervirulent Klebsiella pneumoniae strain in Taiwan. J Antimicrob Chemother. 2018;73（8）:2039-2046.

[27]L Kristohper Siu, Kuo-Ming Yeh, Jung-Chung Lin et al. Klebsiella pneumoniae liver abscess: a new invasive syndrome. Lancet Infect Dis 2012; 12:881-887.

[28]张自然，孟凡征，尹大龙等，肺炎克雷伯菌性肝脓肿伴内源性眼内炎的诊断及治疗。中华肝脏外科手术学电子杂志，2017；6（6）：433-436.

本文作者：北京清华长庚医院 普内科 王逸群