想吃高糖、高油的食物？Nature重磅：原来，这种「脑细胞」才是减肥路上的拦路虎！

随着当今生活压力的增大和社会节奏的加快，很多人患上了肥胖疾病，甚至伴随着暴饮暴食的习惯。面包、面条、蛋糕、饼干、冰淇淋等等，是很多减肥人群难以抗拒的食物。这种高油、高碳水的摄入，给很多人带去了心理上的快乐和慰藉。

如果有过“暴饮暴食”的人可能会有这样的感受：仿佛被食物掌控了！近年来，研究人员越来越多地意识到问题的严重性，并开始深入了解某些食物，尤其是脂肪和甜食，探究它们是如何改变人类大脑的化学物质，从而导致部分人的过度消费。

事实上，在没有任何需要的情况下，很多人依然会对食物产生强烈的渴望；虽然胃饱了，但大脑仍持续发出“贪婪”的信号，我们便会体验到这种渴望。越来越多的专家现在认为，这种享乐（Hedonic）的饮食方式，是导致发达国家肥胖率飙升的主要原因之一。

最近，发表在Nature Neuroscience上的一项最新研究揭示，杏仁核中的一组神经元会促使我们吃糖和脂肪！该研究的作者、瑞典卡罗林斯卡学院神经科学系助理教授亚历山德罗·弗兰说：“探究介导暴饮暴食的神经元基质，为设计新的抗肥胖治疗方案打下基础。”

一、研究背景

世界卫生组织统计的数据显示，自1975年以来，患有肥胖的人数几乎翻了一番！2016年，全球高达13%的成年人被归类为肥胖。虽然肥胖的原因有很多种可能，但人们认为它通常是由于不良的饮食选择和行为造成的，例如：在不饿的时候吃“享乐”的食物或缺乏体育活动。

但事实上，肥胖很难通过限制热量以及常规锻炼来治疗。大部分减过肥的人都有过类似的感受，当以上述方式治疗肥胖时，身体往往会通过平衡新陈代谢，来恢复到先前的体重水平。虽然药物干预可能会对治疗肥胖症有效，但目前市面上大多数药物存在明显的副作用。因此，探究影响饮食选择和自我控制的大脑网络，对于理解和开发治疗肥胖的新方法至关重要。

前连合后肢间质核 (IPAC) 是扩展杏仁核 (EA）的主要结构。IPAC神经元被先天或习得的味觉刺激所激活，并接收来自岛叶皮层的密集投射，这是一个“享乐”热点。然而，迄今为止，还没有研究涉及 IPAC 在能量稳态中的作用。本研究中，研究人员揭示了 IPAC 中表达神经降压素的神经元在建立饮食选择和协调影响代谢健康的行为方面的关键作用。

二、研究方法

1、实验动物

所有实验均使用至少2个月大的雄性和雌性小鼠。

2、立体定向手术

研究人员对小鼠进行了外科手术，并暴露出小鼠头骨，在单侧（体内光度测定、单突触狂犬病和顺行追踪实验）或双侧（光遗传学和化学遗传学实验）钻了一个颅窗（1-2mm²）。接下来，将玻璃毛细管降低到窗口中，将约0.1 μl的病毒载体输送到感兴趣区域后，将移液器留在原处10分钟并小心取出。

对于进行体内光度测定和光遗传学实验的小鼠，在病毒递送后，我们将光纤植入注射位置上方。首先，在用于追踪狂犬病的Nts^Cre小鼠的IPAC单侧注射起始AAV病毒。14天后，给同样的小鼠注射狂犬病病毒。7天后，杀死小鼠后，收集它们的脑组织并进行免疫组织化学处理。Nts^Cre用于顺行实验的小鼠在 IPAC 和 BNST（终纹床核） 中单侧注射。3周后，处死小鼠，收集脑组织并进行免疫组织化学处理。用 Alexa 555缀合的 CT-B（Invitrogen，Thermo Fisher Scientific；0.2 μl，1 mg ml-1的 PBS 溶液）将一组野生型小鼠单侧注射到 LHA中。注射后5天，对小鼠进行灌注，收集并处理脑组织用于smFISH实验。

3、自由移动小鼠的体内纤维光度测定实验

为记录行为动物中IPAC^Nts神经元的活动，研究人员使用商业光纤光度测量系统 (Neurophotometrics) 和 Bonsai 软件 (v. 2.3.1) ，通过单侧植入 IPAC 上方的光纤测量 GCaMP6f 信号。并对小鼠进行了自由喂食和自由饮酒测试，计算出每只小鼠的偏好（如下方公式）。

4、头部固定小鼠的体内纤维光度测定实验

对于嗅觉的光度测定实验，研究人员使用定制的光纤光度测定系统来测量体内 GCaMP6f 信号。

之后，研究人员还对小鼠进行了行为学分析、喂养实验、饮酒实验和食物风味，饮食地点偏好实验以及一系列生理测试。

5、FISH

smFISH用于检测成年小鼠 IPAC 和周围组织中Nts、Gad2、Slc17a6 (Vglut2)、Fos和cre的表达。

6、分子学实验

1）对小鼠的脂肪组织进行了RNA的提取和PCR的检测。

2）苏木精和伊红 (H&E) 染色

3）油红O染色

4）免疫组化

三、研究结果

从第一组实验中，研究人员观察了对小鼠进行食物限制后，测量它们在正常饮食或高脂肪饮食（HFD）时的神经活动。结果发现，在HFD后，杏仁核的一部分，即前连合后肢间质核（IPAC）中的某些神经元的活动水平较高。

该发现表明，在食用可口的食物后，IPAC的某些神经元可能会被激活，这种激活不一定是能量不足导致。进一步的测试表明，这些IPAC神经元也可以在有脂肪和糖的食物，以及没有饥饿的情况下被激活。

接下来，研究人员观察了激活这些神经元是否会导致过度喂养。他们发现，“转换”这些神经元会增加小鼠对所有食物和液体的摄入量。然而，椰子和橄榄油口味的HFD和白巧克力的效果比巧克力和黑巧克力更大。同时，关闭神经元会导致小鼠进食减少。

此外，研究人员还调查了抑制IPAC中的神经元是否可以预防肥胖。通过抑制小鼠的IPAC活性，并在数周内给它们喂食诱导肥胖的饮食。在“诱导肥胖的饮食”中进食6周后，对照组小鼠变得肥胖，而其他小鼠却依然保持瘦弱。

他们进一步发现，IPAC活性受到抑制的小鼠，有更高的脂质氧化率——脂肪燃烧的速度、更高的能量消耗和更多的运动。甚至IPAC抑制小鼠的血糖水平也低于对照组。

综上，研究人员得出结论：IPAC中特定神经元的失活，能有效地促进有利于能量消耗的代谢变化，从而减少肥胖和保持健康。从治疗的角度来看，阻断神经元 (1) 会导致长期体重减轻，(2) 对代谢功能有益， (3) 防止肥胖和代谢综合征。因此，这项研究具有很重要的临床意义。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41593-022-01178-3#Sec11

撰文：Catherine

编辑：三三亖