原标题：《动态增强MRI在肺癌疗效评估中的应用》
作者：李妹，李功杰，中国人民解放军第307医院放射科
肺癌在所有发达国家是癌症死亡最重要的原因，在中国，肺癌预计在未来几十年内有增长趋势，肺癌严重威胁人们的生命健康。如何确定有效的个体化治疗方案以及预测、评估肿瘤治疗的疗效，从而调整治疗方案成了一项重要的任务。随着MRI硬件性能提高和软件各种成像序列的快速发展，磁共振功能成像在肺部的研究、应用也在快速发展，本文主要对DCE-MRI在肺癌治疗疗效评估中应用和进展进行综述。
1.评价肺癌疗效的影像学方法
目前评价非小细胞肺癌疗效的影像学方法有形态学和功能学两方面，形态学的方法依据实体瘤疗效评定标准（response evaluation criteriain solid tumors，RECIST），多采用CT来进行评估；功能学方面有PET（PET/CT、PET/MRI）、MRI（DCE-MRI、DW-MRI、IVIM等）。CT通过治疗前后肿瘤大小的变化情况，依据RECIST判定疗效，这是目前公认的评价标准，但它有几个明显的局限性：1）在确定靶病灶时，CT平扫难以分辨肿瘤实体、坏死、纤维化成分；增强CT亦不易区分明显；2）RECIST评价的时间至少在治疗后4周左右，但分子靶向治疗时组织代谢的改变早于形态学改变，故RECIST对疗效的评价有时会滞后；3）RECIST利用CT图像测量肿瘤的大小变化，仅仅反应形态的变化，不能反应肿瘤内部的生物学活性，有些肿瘤在抗血管治疗后，大小并没有变化，但内部血管生成减少，中位生存期延长，这样评价的准确性降低。PET/CT作为一种功能性成像技术能够间接定量评估肺癌组织的生物学特性，但SUV值受多种因素影响，如受检者的体格、血糖水平、注射后显像时间、病灶的大小及感兴趣区的勾画等。另由于部分容积效应影响，PET/CT对肺内小病灶进行测量时，氟脱氧葡萄糖SUV值可能偏低。而呼吸运动引起的模糊影也会导致小病灶难以检出，且可以导致SUV值的定量测量不准确。
此外，其测量值还会受到活动性炎症病灶的影响，因此存在较高的假阴性率和假阳性率，还有一个经济上的原因，PET/CT价格昂贵，目前在临床也难以普及。MRI检查能提供高分辨率的解剖信息和良好的软组织对比，具有多参数成像、无放射线损伤等优点，在鉴别肺癌与继发性肺部改变有很大的优势。但因肺实质质子密度低、磁敏感性不均匀、肺内血流、呼吸运动及心脏搏动伪影等诸多因素的影响，一直以来，肺部图像信噪比低，成像质量不高，磁共振在肺部的应用不广泛。近年来随着高场强磁共振的应用，快速序列的开发、呼吸及心电门控技术的应用，肺部图像信噪比明显提高，磁共振在肺部实体性病变良恶性鉴别诊断、恶性病变的早期诊断、分期及疗效预测方面显示了更多的应用价值。
2.DCE-MRI技术
DCE-MRI是一种无创性、功能性的检查技术，当前增强对比剂Gd-DTPA是细胞外间隙小分子对比剂，弥散到血管外-细胞外间隙很慢。通过静脉注射这种顺磁性对比剂，不仅能提供直观的良好的形态学图像，还能借助多种参数来实时反映肿瘤组织内部的血流灌注变化等微观信息，间接提供反映肿瘤病理生理特性的功能信息，如肿瘤的血管生成、微血管密度、毛细血管表面渗透性及VEGF表达情况，借此可以早于肿瘤的形态学改变之前就能够体现治疗效果的变化情况，在对肺癌靶向治疗，放化疗后的组织学变化等临床疗效评价方面已经表现出良好的效果，且具有良好的可重复性。
2.1MRI肺部成像序列
MRI肺部检查常用的机器为1.5T或3.0TMR机，Ohba等对比了1.5T和3.0T磁共振DW-MRI在肺部结节方面的应用，认为评价恶性肺结节方面，1.5T和3.0T的作用相同，不过目前在DCE-MRI方面还没有相关研究。患者在DCE-MRI检查前先行常规的T1、T2加权成像。线圈首选支持并行采集技术的体部相控阵线圈。而受检者的整体状态决定选用何种序列组合和心动、呼吸控制方式。DCE-MRI扫描序列：较好屏气患者：三维高分辨率快速梯度回波序列；不能屏气患者，采用呼吸触发T1WI反转恢复超快速梯度回波序列或T1WI反转恢复快速自旋回波序列，并采用短TE水脂反相或选频抑脂技术。
2.2DCE-MRI定量分析
定性定量分析是DCE-MRI技术研究的热点方向，主要通过时间-信号强度曲线（TIC）分析来实现，一般包括两种方式：1）利用曲线的走势得出一些较为直观的血流动力学指标，包括早期强化峰值、最大强化峰值、最大强化峰值时间、最大线性强化斜率、平均强化速度、最大强化率、廓清比等。Schaefer把肺肿瘤DCE-MRI成像的TIC分为A-D型，具体的分型为：A型曲线：速升缓降型，信号强度SI数值在30s内即开始明显上升（早期峰值强化增强比SIep＞30%）并在达到首次高峰值后逐步下降（下降斜率Slop＞0.01）；B型曲线：速升平台型，SI值在30s内即开始明显上升（1min时SIep＞30%），而此后幅度保持稳定或略微上升与下降（下降斜率Slop＜0.01）；C型曲线：缓升型（SI值上升缓慢SIep＜30%但最大峰值强化增强比MER＞10%）；D型曲线：无明显强化型SI值无明显升高（MER＜10%）。
2012年国内有研究在此基础上增加了R型曲型。A、B型曲线主要为恶性病变的曲线类型，C、D型曲线多代表良性病变。但此方法不能够准确反应组织的灌注情况，易受到扫描参数与个体情况的干扰，存在一定的局限性；2）利用已知的药物动力学模型对曲线的走势进行数学解析，较为常用的有Tofts等提出的双腔室模型，观察组织分为血管外细胞外间隙（EES）和血管2个独立空间，对比剂注入后可迅速到达两个空间内，且两个空间通透性不会随时间改变。主要的指标有：对比剂容积转换常数（Ktrans）、血管外细胞外容积分数（Ve）、运动速率常数（kep）和血浆容积（Vp），其中kep=Ktrans/Ve。半定量参数：增强曲线下的初始面积（IAUC），即对比剂浓度下峰面积。
Ktrans反映对比剂从血管内扩散到血管外的速度；kep反映了对比剂从组织间扩散回血管内的速度；Ve是血管外细胞外间隙占整个体素的容积比。IAUC与肿瘤血流量、肿瘤周围血管间隙有关，可以综合反映Ktrans、kep、Ve情况。为了避免测量Tofts双腔室模型中的动脉输入函数，有学者提出参考区域模式，在此基础上，国内又有学者提出了新的方法：FCM-BRR方法。这两种方法虽经作者实验证实具有可行性和有效性，但实际研究中，常用的还是经典的Tofts模型。
2.3感兴趣区（ROI）选择
影响DCE-MRI图像质量的主要原因是患者的活动和生理运动，如呼吸、心脏搏动，所以每次所选感兴趣区层面尽可能为同一层面。肿瘤组织是非匀质的，不同区域血管的结构和功能有差异，抗肿瘤血管生成治疗后更会加重肿瘤的非匀质性。因此，在参数测量时，感兴趣区（ROI）的选择非常重要。如果以一个层面内整个肿瘤区域作为一个ROI，将忽视肿瘤组织非匀质特点，得到的结果可能不准确，甚至相反，因此将实体瘤分解成像素点进行分析是必要的。实际操作中，ROI尽量选取肿瘤强化最明显处，即肿瘤实质成分，也是血管最密集区域。
3.DCE-MRI对非小细胞肺癌疗效的评价
肿瘤的生长和转移是个复杂的过程，受多种因素影响。Flokman在1971年提出了肿瘤生长依赖于血管生成，并认为抑制肿瘤的血管生长可以作为治疗肿瘤的一种手段。大量的研究证实肿瘤的生长、预后和肿瘤血管生成密切相关。肿瘤血管生成可采用免疫组化法来量化肿瘤微血管密度（MVD）和血管内皮生长因子（VEGF）。肿瘤血供丰富，增强后明显强化，治疗后，肿瘤微血管密度减低，各参数减低，借此可以早于肿瘤的形态学改变之前就能够体现治疗效果的变化情况，在对肺癌靶向治疗，放化疗后的组织学变化以及临床疗效评价方面已经表现出良好的效果。Yeun-ChungChang等用DCE-MR联合CT评价贝伐单抗联合顺铂、胞苷一线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效，CT用于评价瘤体大小的变化，结果认为Ktrans的平均值和标准差及kep平均值和肿瘤的缩小有关，联合治疗后肿瘤血管的减少和肿瘤大小的减小是显著相关的，Ktrans、Kep减小、Ktrans峰值缩窄被认为是由于贝伐单抗和胞苷、顺铂的血管抑制作用。
OhnoY利用DCE-MRI对114例非小细胞肺癌患者放疗后的疗效进行了预测，患者分成了两组，一组为病灶局部得到控制，一组为治疗失败，结果认为病灶控制组最大相对增强比和slope皆低于局部治疗失败组。Fujmoto对DCE-MRI强化曲线的参数与肿瘤血管状态和预后的关系进行了分析，结果认为DCE-MRI不仅可以鉴别肺部良恶性，还可以评估肿瘤血管情况、血管外间隙及VEGF表达情况，预测肺癌的生存结果。齐丽萍等对20位患者22个病灶治疗前后进行了DCE-MRI检查，比较治疗前后时间信号强度曲线类型差别及不同疗效组间最大增强比（MER）及首过斜率（slope）变化的差异，NSCLC治疗后可引起动态增强时间信号强度曲线类型的变化；不同疗效组间治疗前后首过斜率及最大增强比的变化程度上存在显著性差异，DCE-MRI能够反映NSCLC治疗相关的肿瘤及血流动力学变化。
Adrianus等利用CT、18F-FDGPET/CT、H215OPET和DCE-MRI从治疗前后肿瘤的大小变化、葡萄糖代谢、灌注及微血管通透率等几个方面对疗效进行了评估。结果认为DCE-MRI和PET可以明确贝伐单抗和埃罗替尼的疗效，分子影像可以比CT更早预测疗效。最近国内XiuliT等认为定量和半定量参数都可以预测、评估非小细胞肺癌同步放化疗的疗效，定量参数比半定量参数更有意义。Koo等用DCE-MRI的时间-信号强度曲线评价抗血管生成治疗或抗血管生成与放疗联合的疗效，认为联合治疗显示了较好的协同效应。
综上所述，DCE-MR在常规形态学基础上提供了更多的功能信息，可以通过血流动力学、药代动力学信息对肿瘤进行无创、动态、全局性地评价。尽管有各种因素的影响和制约，我们应该看到肺部磁共振成像技术越来越成熟，革新性的研究也在继续着。我们可以期待肺部DCE-MRI在肿瘤疗效评估方面的应用在未来将会越来越广泛。
来 源：李妹, 李功杰. 动态增强MRI在肺癌疗效评估中的应用[J]. 医学影像学杂志, 2017, 27(7):1379-1381.
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