MR功能成像在鉴别脑胶质瘤复发与放射性脑损伤中的应用研究

     

        胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤，具有发病率、复发率、死亡率高和治愈率低 “三高一低”的特点。胶质瘤的治疗多采用手术切除为主的综合疗法，术后放射治疗是常用的辅助治疗手段，但疗效难尽人意，其侵袭性生长方式是治疗后易复发的主要原因。因此评价治疗后情况，尤其是鉴别肿瘤残留或复发与放射性脑损伤，对评估预后和指导临床进一步治疗具有重要意义。影像学检查，尤其是CT 和MRI 是监测肿瘤疗效的主要手段。
    一、胶质瘤复发与放射性损伤的病理基础及常规MRI 表现
        由于肿瘤新生血管的生成和血脑屏障的破坏,对比剂可不同程度地弥散至血管外，因此常规MRI增强扫描肿瘤复发或残留常表现为局部出现强化。早期放射性脑损伤多发生于放疗后3 个月以内，病理学特征为血管内皮肿胀、小血管壁增厚、血管通透性增加、血管源性水肿等，此时血脑屏障无破坏；常规MRI 表现T1WI 呈等或低信号，T2WI呈高信号，增强扫描无强化。晚期迟发性放射性脑损伤多发生于放疗后几个月-10 年或10 年以上，其病理学特征多样化，常伴有放射性坏死；放射性脑坏死常规MRI 表现为长T1、长T2 信号或混杂信号改变，常伴不同程度的占位效应，增强扫描可有强化，呈环形、线条或地图样不均匀强化，与血脑屏障的破坏程度有关。
        我们的研究结果表明：肿瘤复发在常规MRI 上多表现为结节样强化、最大强化宽度≧5mm 及强化灶存在时间超过3 个月；胶质瘤术后放疗后出现放射性脑损伤的常规MRI 多表现为环状、地图样的强化形态，最大强化宽度﹤5mm 且强化灶存在时间不超过3 个月。其中,以强化存在时间≧3 个月诊断肿瘤复发的价值最高，其敏感度 （95.8％）、特异度（88.2％）、准确度（92.7％）、阳性预测值（92.0％）及阴性预测值（93.8％）。
        尽管常规MRI 已成为胶质瘤治疗前后最基本的、不可或缺的检查方法；但常规MRI 主要是通过观察病灶是否强化及强化形式来判断肿瘤复发与放射性脑损伤，由于肿瘤复发与放射性脑损伤在常规MRI 上均可表现为不同程度的强化，因此，常规MRI 在鉴别组织坏死、反应性强化和胶质瘤复发方面有一定的困难。随着高场强MRI 机的应用，尤其是快速磁共振功能成像技术的发展，为研究脑胶质瘤术后的影像学改变提供了新的信息。 

 二、动态磁敏感对比增强磁共振灌注成像在鉴别脑胶质瘤复发与放射性脑损伤的应用价值
    1、动态磁敏感对比增强(DSC)成像的基本原理
        磁共振灌注成像(perfusion weighted imaging,PWI)是反映正常或病变组织微血管分布和血流灌注情况的MRI 成像技术，它能提供组织或病变血流动力学方面的信息。根据成像原理不同分为外源性对比剂首过灌注成像及内源性动脉血自旋标记法灌注成像。目前，最常用的磁共振脑灌注成像方法是以外源性示踪剂动态对比增强磁敏感加权灌注成像（dynamic susceptibility contrast，DSC）。其基本方法是经静脉团注对比剂后，在对比剂首次通过脑组织过程中，采用快速扫描序列进行连续多层面多次成像，获得一系列动态图像。
         DSC 的基本原理是顺磁性对比剂进入毛细血管床时，引起邻近组织氢质子共振频率改变，导致T2 或T2*值缩短，表现为信号强度一过性下降，信号下降的程度与局部脑血流量和对比剂浓度呈正比。对比剂首过期间，主要存在于血管内，血管外较少，血管内外浓度梯度最大，信号的变化受弥散因素影响很小，故能反映组织血液的灌注情况。当对比剂自小动脉经毛细血管网回到小静脉，完成一次局部循环后，就会产生一个与时间相关的信号强度变化曲线，曲线下的面积相当于感兴趣区内脑组织的血容量即局部脑血容量(cerebral blood volume, CBV)，同时可计算出单位时间内通过感兴趣区脑组织的血流体积即局部脑血流量(cerebral blood flow, CBF)和对比剂平均通过时间(mean transit time,MTT)。这些指标可以对脑血流状态进行评估，了解局部脑组织的灌注情况，半定量地提供其血流动力学参数。
        为了使对比剂早期位于血管内而不进入组织，即保证没有对比剂的再循环和漏出，注射对比剂的剂量及速度有一定的要求。必须使用压力注射器静脉团注Gd-DTPA，注射剂量为 0.1～0.2mmo1，注射速度3～10ml/s，对比剂注射完毕后，紧接着以同样速度注射20m1 生理盐水冲洗存留在注射管内的对比剂，注射对比剂与扫描同步进行。另外，必须采用MR 超快速扫描技术，其成像时间短，时间分辨率高，且可以多层面成像，使无创性反映脑组织血流动力学改变的磁共振灌注成像技术得以实现。
    2 、磁共振灌注成像在鉴别脑胶质瘤复发与放射性脑损伤的应用价值
        复发性胶质瘤的显著特点是大量新生血管生成，肿瘤血供增加，rCBV 增加。而放射性损伤时造成反应性新生血管增殖，但与恶性肿瘤不同，血管的增厚、玻璃样变、微血管矿物质沉积及小血管
坏死与放疗受损组织新生血管增殖相伴随；这些改变阻止了微血管生成，实际上降低了rCBV，因此利用灌注的差别可以区别存活的肿瘤及放疗所致损伤。
        常规MRI 增强扫描出现强化并不代表血流灌注的增加，两者的影像表现基础不同：常规MR 增强扫描出现强化是由于顺磁性对比剂经不完善的血脑屏障渗漏至组织细胞外液，引起组织T1 缩短所致，因而，是否出现强化主要取决于血脑屏障的破坏与否。而MR 灌注成像T2WI 上信号强度是否降低与CBV 的多少相关,而CBV 的多少主要取决于血管增生或减少的程度而不是血脑屏障的破坏，可以解释个别低级别胶质瘤于T1WI 上出现强化而在rCBV 图上并未见明显高灌注。
        有关脑灌注成像在胶质瘤复发与放射性脑损伤鉴别作用方面的应用，我们的研究结果表明强化中心区及强化边缘区平均rCBVmax 及rCBFmax 比值均可较好反映MRI 强化区的血管增殖情况，可作为鉴别脑胶质瘤术后肿瘤复发与放射性脑损伤的鉴别指标。肿瘤复发组强化中心区域的平均rCBVmax 及平均rCBFmax 比值分别为5.279±1.588 及4.876±1.436，放射性脑损伤组强化中心区域的平均rCBVmax 及平均rCBFmax 比值分别为2.244±0.698 及2.051±0.992，两灌注指标在肿瘤复发和放射性脑损伤两组间差异均具有统计学意义，通过ROC 曲线分析，强化中心区平均rCBVmax 取阈值3.14 时，其灵敏度、特异度及准确度分别为95.8%、94.1%和98.0%；rCBFmax 取2.906 时，其灵敏度、特异度及准确度分别为91.7%、88.2%和92.0%，诊断肿瘤复发的灵敏度和特异度均较高。
        肿瘤复发组强化边缘区域的平均rCBVmax 及平均rCBFmax 比值分别为4.091±1.087 及3.676±1.138，放射性脑损伤组强化边缘区域的平均rCBVmax 及平均rCBFmax 比值分别为1.611±0.738 及1.314±0.568，两灌注指标在肿瘤复发和放射性脑损伤两组间差异均具有统计学意义，通过ROC 曲线分析，强化边缘区平均rCBVmax 取阈值2.585 时，其灵敏度、特异度及准确度分别为91.7%、88.2%和89.1%；rCBFmax 取1.996 时，其灵敏度、特异度及准确度分别为91.7%、82.4%和83.2%，诊断肿瘤复发的灵敏度和特异度亦均较高。 

三、MRS 在鉴别脑胶质瘤复发与放射性脑损伤中的应用价值

    1、MRS 成像的基本原理

        氢质子磁共振波谱（proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）是利用磁共振现象和化学位移现象进行特定原子核及其化合物定量分析，提供相关代谢信息的技术。与MRI 相比，MRS 检测代谢变化的敏感性高，能较早期检出病变。目前MRS 在神经肿瘤学研究中的应用越来越多，包括肿瘤诊断与分级、鉴别诊断、放疗效果及药物疗效的监测，并且已经应用于鉴别复发的胶质瘤和放射性脑损伤。

       脑组织的1H MRS 能探测到的主要代谢物包括NAA、Cho、Cr、Lac 以及Lip 峰等。N-乙酰天门冬氨酸（N-acetyl aspartate，NAA）峰主要位于2.02ppm，是正常神经元的标志物，主要存在于成熟的神经元胞体及其轴索中，其含量多少反映神经元的数量或功能状况，许多损害脑神经元功能的疾病均可引起其下降，常见的包括缺血、创伤、炎症、肿瘤、痴呆及胶质增生等。胆碱（choline，Cho）峰位于3.22ppm 处，是细胞膜磷脂代谢成分之一，Cho 的高低反映了细胞膜的转换，在白质中含量高于灰质，Cho 波峰升高反映细胞膜分裂增殖旺盛，主要见于肿瘤、炎症、慢性缺氧；Cho 峰在星形细胞或少突胶质细胞中的含量高于其他正常神经细胞，其升高与神经胶质细胞功能活跃有关，可作为肿瘤细胞增殖的指标；另外在脱髓鞘疾病中Cho 的升高反映了磷脂降解产物的堆积；在脑脓肿、脑梗塞及坏死组织中，Cho 含量降低。肌酸（creatine，Cr）峰主要位于3.05ppm 处，是能量利用、储存的重要化合物，标志着细胞的能量状态，因总量一般比较稳定，常作为参照物来衡量其他代谢物的含量。乳酸（lactate，Lac）峰位于1.33-1.35ppm 处，为双峰，是糖酵解的产物，正常脑组织中不可见，为无氧代谢的终产物，常聚积在坏死组织和充满液体囊肿的细胞外环境中。脂质（lipid，Lip）峰位于0.9-1.3ppm 处，正常脑组织中的脂质结合于细胞膜和髓鞘上，因此MRS 检测不到；当细胞膜和髓鞘被破坏，脂质运转加快，会产生更多的游离脂质造成Lip 增多。脑肿瘤内的脂质多见于病灶的凝固性坏死区。肌醇(myo-inositol,MI) 峰主要位于3.56ppm 处，是胶质细胞的标志物，已被证实为脑的渗透压调节物质及细胞膜磷脂代谢有关。

    2、 MR 波谱在鉴别肿瘤复发与放射性损伤中的应用研究

        一般认为脑胶质瘤复发的MRS 表现与原发的脑胶质瘤表现一致，表现为NAA 峰下降或消失、Cho 峰显著增高，NAA/Cho 及NAA/Cr 比值下降，Cho/Cr 比值升高，且认为Cho/Cr 比值可作为判定胶质瘤分级的1 个重要指标。文献报道NAA 与Cr 降低主要见于肿瘤、炎症、梗死、坏死等多种疾病,其特异性不强，而Cho 峰的高低对脑胶质瘤复发与放射性脑损伤的鉴别作用较大，肿瘤复发Cho升高，认为与细胞增殖活性和有丝分裂增加而致细胞膜代谢异常增高有关；而放射性脑损伤表现为Cho 下降或消失，可能是放射线损伤细胞引起细胞膜崩解、代谢降低。Talors 等研究发现，在放射损伤区，NAA、Cr 及Cho 浓度普遍下降，而Cho，Cr 浓度及峰值中度升高则提示有肿瘤复发或进展；而Wald 等人也发现局部Cho 浓度显著下降提示肿瘤向坏死转变，而原来正常或坏死区域出现Cho浓度升高则提示肿瘤进展。因此，动态观察Cho 可用于鉴别肿瘤复发和放射性损伤，放疗后肿瘤出现液化坏死时，Cho 峰开始下降,并出现脂质(Lip)峰，这可能是由于放射损伤所致细胞膜降解，细胞膜内磷脂成分释放所致，当肿瘤液化坏死彻底时，MRS 表现为NAA、Cho、Cr 和Lip 峰均消失，形成由杂波组成的较平坦的曲线；另一种改变则是放疗后肿瘤复发，表现为与对侧大脑半球相对应正常区域比较Cho 峰的显著增高，NAA、Cr 下降或消失，Cho/Cr 比值升高，NAA/Cr 比值下降。但是需注意的是，当放射性损伤伴炎性反应和胶质增生时亦可使Cho 升高。

       我们的研究结果显示：肿瘤复发组表现为Cho 明显增高，Cho/Cr 比值升高；肿瘤复发组和放射性脑损伤组两组间Cho/Cr 值有差异，肿瘤复发组高于放射性脑损伤组，Cho/Cr 值越大则肿瘤复发的可能性越大。当Cho/Cr 比值取阈值2.125 时，诊断为肿瘤复发的灵敏度、特异度及准确度均较高，分别为100%、94.1%及92.8%。肿瘤复发组NAA 降低，NAA/Cr 比值降低；肿瘤复发组和放射性脑损伤组两组间NAA/Cr 值有差异，放射性脑损伤组高于肿瘤复发组；当NAA/Cr 取阈值0.931 时，诊断为肿瘤复发的灵敏度、特异度及准确度均较高，分别为70.8%、76.5%及73.0%。肿瘤复发组NAA/Cho比值下降，肿瘤复发组和放射性脑损伤组两组间NAA/Cho 比值亦有差异，放射性脑损伤组高于肿瘤复发组；当NAA/Cho 比值取阈值0.951 时，诊断为肿瘤复发的灵敏度、特异度及准确度分别为91.7%、82.4%及79.2%。其中，Cho/Cr 比值诊断肿瘤复发的价值最高，与文献报道一致。