22岁患慢阻肺？这个病例一辈子只能遇到一次！

来源：医学界呼吸频道

病例简介

患者22岁，女性，居住地为美国和欧洲，精通英语和西班牙语（不知道NEJM写这个是要表达什么），是欧洲一所大学的本科生。现就诊于麻省大学医学院。

主诉：

胸痛6周伴活动后呼吸困难，咳嗽1周。

现病史：

6周前，间断胸痛，疼痛剧烈，疼痛处触诊可诱发疼痛，没有其他明确诱因，爬楼梯则严重喘息。

查体：右肺尖呼吸音低；

急诊心电图：正常；

胸片：右上肺先天性肺气肿，没有气胸；

血液检查：无α1-抗胰蛋白酶缺乏；

经胸心脏彩超：右心室扩张和肥大，轻度肺动脉高压和动脉导管未闭（程度轻）。

口服医生开的布洛芬不能缓解疼痛，既然在家疼，在医院也疼，并且在国外看急诊会破产，患者选择回家疼（虽然胸疼，但是有父母疼）。近1周咳痰，痰液清，后变为深黄色，1天前痰中带血。病程中有腹泻，没有发热、畏寒、体重下降、呕吐、腹痛。

既往史：

患者的既往史可以写一部长篇小说，和林黛玉一模一样，聪明绝顶，体弱多病，我终于明白作者为什么要写病人精通英语和西班牙语了，估计是看过《红楼梦》的，似乎在暗示着什么，我们拭目以待。

①出生后2月，患细支气管炎。从此之后，反复喘息、发绀，反复住院。

②2岁时，进行了右上叶切除术，动脉导管未闭的线圈栓塞术以及右中叶活检。当时的肺标本组织病理学检查：

• 右上叶、中叶肺气肿（图1A）。

• 外周肺气肿区域的细支气管数量不成比例降低（相对于肺血管的数量），并且中央支气管有黏液栓塞可能会阻塞支气管（图1B）。

• 肺门的中央支气管有黏液栓，导致部分支气管管腔阻塞，但支气管软骨的数量和轮廓却正常（图1C）。没有发现肺动脉高压相关病理改变。

• 没有缩窄性细支气管炎的证据。

  
  

图1

③6岁时，自发性气胸。曾行马凡综合征基因检测：阴性。

④接下来的16年，活动后呼吸困难逐渐加重，运动耐受力逐渐下降。

⑤有抑郁症病史，药物治疗包括舍曲林和根据需要吸入沙丁胺醇。

个人史及家族史：

足月妊娠，剖宫产分娩的体重为3175g。无过敏史。没有喝酒、抽烟或使用违禁药物。她的弟弟患有癫痫病和发育迟缓。母亲有轻度的关节过度活动综合征，反复发作的支气管炎、高血压危象、水肿。父亲健康。患者的外祖母患有关节疼痛和哮喘，有几个兄弟姐妹在婴儿期早逝。

查体：

体温 37.1°C，脉搏 82次/分，血压 116/72 mmHg，呼吸 18 次/分，吸入空气下氧饱和度 92%，身材苗条（身高169厘米，体重47.7公斤，体重指数16.7）。口周蓝色。无杵状指。双肺无干湿性啰音。心律正常，没有杂音。手和手臂的关节过度活动。其余检查正常。

辅助检查：

• 肺功能：FEV₁占预计值的23%（极重度下降），FVC占预计值的45%，FEV₁/FVC=44%（阻塞性通气功能障碍），肺总量占预计值的108%，残气量占65%，一氧化氮弥散量占预计值的26%（弥散功能重度下降）。
• 经胸心脏彩超：右心房、右心室和下腔静脉扩张；估测右心室收缩压为65 mmHg；主动脉瓣异常增厚并脱垂，主动脉瓣中度反流；还发现了提示缩窄性心包炎的表现，包括间隔反弹和二尖瓣跨呼吸变化。
• 胸部CT如下图。

图2

初步处理：

泼尼松+阿莫西林-克拉维酸，完善检查。为什么要用泼尼松？看来外国人讨厌氨茶碱，青睐激素。

问题1： 胸部CT显示肺气肿还是肺大泡？

A.肺气肿

B.肺大泡

两者都有，胸部CT显示：

①肺气肿；②多发的肺尖肺大泡；③肺实质空气潴留；④右上叶切除术后改变，右上叶支气管残根；⑤肺动脉增宽。

问题2： 患者肺功能FEV₁/FVC=44%（阻塞性通气功能障碍），能否诊断慢性阻塞性肺疾病？

A.可以。

B.不可以

诊断慢阻肺需要三个条件：第一，FEV₁/FVC<70%；第二，上述指标是吸入支气管扩张剂之后测量的；第三，排除其他引起阻塞性通气功能障碍的疾病。

该患者最多满足前面两个指标，而且患者年轻，不能随便诊断慢阻肺。

问题3： 常见的引起阻塞性通气功能障碍的疾病，有哪些？

A.哮喘

B.支气管扩张

C.肺结核

D.弥漫性泛细支气管炎

患者无发作性喘息，哮喘可以基本排除。CT无明显支气管扩张，支扩基本排除。CT未见明显结核性病灶，结核基本排除。双肺无多发小结节，弥漫性泛细支气管炎可以排除。

问题4： 排除以上疾病，可否诊断慢阻肺？

A.可以。

B.不可以。

假如患者诊断慢阻肺，那么其他很多问题不能用慢阻肺解释。

问题5： 患者的心脏问题（右心扩大，肺动脉高压，主动脉瓣异常增厚并脱垂，缩窄性心包炎可能），可否用慢阻肺解释？

A.可以。

B.不可以。

慢阻肺引起的肺心病，表现为右心扩大，肺动脉高压，但是患者主动脉瓣异常增厚并脱垂，缩窄性心包炎可能，无法用慢阻肺解释。

问题6： 患者肺功能示一氧化氮弥散量占预计值的26%（弥散功能重度下降），可否用慢阻肺解释？

A.完全可以。

B.一般不可以。

慢阻肺主要是阻塞性通气功能障碍，慢阻肺患者肺泡破坏引起肺毛细血管床减少导致弥散面积减少，也可以引起弥散功能下降，但是一般不会特别严重。患者弥散功能严重下降，需要警惕间质性肺炎。

问题7： 家族史对气胸、肺气肿的鉴别诊断，有没有意义？

A.没有价值。

B.有价值。

气胸、肺气肿的患者，有时候家族史非常重要。

问题8： 患者肺气肿，曾有气胸，家族中有肺部疾病的病史，需要警惕什么病？

A.α1-抗胰蛋白酶缺乏症

B.Birt-Hogg-Dubé（BHD）综合征

α1-抗胰蛋白酶缺乏症，此病在欧美多见，常染色体显性遗传，但患者行α1-抗胰蛋白酶检测正常，可以排除。

Birt-Hogg-Dubé（BHD）综合征，是一种常染色体显性遗传疾病，致病基因是FLCN基因，其常见特征有皮肤纤维毛囊瘤、毛盘瘤、肾脏肿瘤、肺大疱和自发性气胸等，诊断标准涉及基因检测、临床表现和家族史等。肺大疱大小不一，形状不规则，一般位于肺的基底和纵膈区，大约40％出现在胸膜表面。此病人主要为肺气肿，皮肤无纤维毛囊瘤等，不支持。

问题9：患者有肺病（弥漫性肺气肿、肺大泡）、心脏病（心脏扩大、主动脉异常、动脉导管未闭等）、身材苗条、家族中多个成员患病，需要警惕哪个遗传病？

马凡综合征=麻烦综合征

常染色体显性遗传性结缔组织病，表现为：

• 骨骼肌肉系统：肢体细长，韧带松弛，脊柱侧弯，鸡胸等；

• 心血管系统：主要累及主动脉，也可引起二尖瓣脱垂等，偶见动脉导管未闭；

• 眼：晶体脱位或半脱位，高度近视等各种眼部疾病；

• 肺部表现：常有先天性肺部异常，易患气胸、脓胸或其他肺部疾病。

一般具有其中两项以上即可诊断本病。

此病人多系统损害，高度警惕这个病，但是曾行马凡综合征基因检测：阴性。

总结该患者特点如下：

• 自幼起病，反复呼吸困难；

• 肺气肿、肺大泡，病理确诊肺大泡；

• 心脏病变：右心扩大，肺动脉高压，主动脉瓣异常增厚并脱垂，缩窄性心包炎可能，动脉导管未闭等；

• 智商正常：精通两门外语；

• 身材苗条；

• 肺功能严重下降，极重度阻塞性通气功能障碍，弥散功能严重下降；

• 曾行马凡综合征基因检测：阴性；

• 行α1-抗胰蛋白酶检测正常；

• 家族异常：弟患有癫痫病和发育迟缓。母亲有轻度的关节过度活动综合征，反复发作的支气管炎、高血压危象、水肿。患者的外祖母患有关节疼痛和哮喘，有几个兄弟姐妹在婴儿期早逝。

问题10：患者存在手和手臂的关节过度活动。这个患者哪个疾病可能性最大？

A.α1-抗胰蛋白酶缺乏症

B.囊性肺纤维化

C.Birt-Hogg-Dubé（BHD）综合征

D.马凡综合征

E.慢阻肺

麻省医学院的分析

患者胸部CT示弥漫性肺气肿，肺功能示极重度阻塞性通气功能障碍，属于肺气肿性阻塞性肺病，此病的病因包括：感染后的细支气管炎闭塞症，原发性肺部疾病（比如囊性肺纤维化、α1-抗胰蛋白酶缺乏症），儿童间质性肺疾病，免疫缺陷综合症，自身免疫疾病和结缔组织疾病。

患者主动脉瓣关闭不全，肺动脉高压，动脉导管未闭，肺气肿，气胸和关节活动过度，强烈暗示了结缔组织病，例如马凡综合征，或Ehlers-Danlos综合征。

该患者在6岁时，自发性气胸形成后，对该基因进行了测序，未发现突变。

IV型Ehlers-Danlos综合征，也称为血管性Ehlers-Danlos综合征，会导致动脉疾病，并可能导致肺气肿、气胸、主动脉疾病和动脉导管未闭。血管性Ehlers-Danlos综合征常于成年后发病，但患者在婴儿期发病，此病的可能性不大。

近年来，已经认识到一种与Ehlers-Danlos综合征类似的疾病，该疾病是由FLNA（细丝蛋白A）突变引起的。FLNA相关疾病是X连锁显性疾病，具有高度可变的表型特征。最常见的表现包括脑室周围异位症，癫痫发作，血小板减少症，胃肠道运动障碍，生长不良，骨骼发育不良和运动过度的神经系统疾病。

婴儿期发生这种遗传疾病的呼吸表型已得到越来越多的认识，并具有独特的特征，包括心血管表现（主动脉瓣疾病，动脉导管未闭和肺动脉高压）和肺部表现（肺气肿、肺囊肿、肺不张、气管支气管软化或狭窄）。婴儿期确诊的大多数是女孩，大约1个月时出现呼吸道症状。呼吸系统表型目前视为一种儿童间质性肺病。

该患者的临床表现强烈暗示着FLNA突变，其特征是弥漫性气肿性肺疾病，从婴儿期开始就有严重的气流阻塞，先天性心脏病表现（主动脉疾病，动脉导管未闭和肺动脉高压），以及关节过度活动。她的母亲诊断出关节过度活动提供了X连锁遗传的证据。

目前，尚不清楚其弟的癫痫发作和发育迟缓的病史是否与疾病有关。鉴于近年来对该病呼吸表型的描述，在年轻成年人中发生FLNA突变是非常少见的，但有可能。

• 基因检测：FLNA中存在杂合突变：c.6830_6831delTT（p.Phe2277Ter）。

• 最终诊断：FLNA（细丝蛋白A）突变相关的间质性肺疾病。

• 下一步处理：氧疗，尝试一氧化氮、西地那非和波生坦降肺动脉压。

参考文献：

[1]Ted M. Kremer, M.D., Mark E. Lindsay, M.D., Ph.D., T. Bernard Kinane, M.D., Megan H. Hawley, M.S., C.G.C., Brent P. Little, M.D., and Mari Mino-Kenudson, M.D.Case 28-2019: A 22-Year-Old Woman with Dyspnea and Chest Pain.N Engl J Med 2019;381:1059-67.DOI: 10.1056/NEJMcpc1904041。

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