毛忠的曾祖父哈喇歹在洪武初年归附明朝,从一名士卒升到千户,后来战死。祖父拜都从征哈密时,也战死。父亲宝因骁勇而充任总旗,任到永昌百户。
毛忠承袭官职时,已经二十岁,臂力过人,善于骑射。他曾随从明太宗朱棣北征。宣德五年(1430年),毛忠征讨曲先叛寇时有功。
宣德八年(1433年),毛忠征讨亦不剌山,擒获伪少师知院。
宣德九年(1434年),毛忠出兵脱欢山,宣德十年(1435年)征讨黑山寇,擒获了他们的首领。毛忠先后各得升一官,官至指挥同知。
正统三年(1438年),毛忠随从都督蒋贵征讨朵儿只伯,为首陷阵,俘获极多,升为都指挥佥事。
正统十年(1445年),毛忠以守边之劳,进升为同知,并得到皇上赐姓。
正统十一年(1446年),毛忠随从总兵官任礼收捕沙洲卫都督喃哥的部落,将他们迁到塞内,毛忠进升为都指挥使。
正统十三年(1448年),毛忠率兵到罕东,生擒喃哥的弟弟伪祁王锁南奔和他的部众,他被升为都督佥事,这时才得赐名为忠。不久他充任右参将,协助守甘肃。
景泰初年(1450年-?),侍郎李实出使漠北,回来后说毛忠多次派使者交通瓦剌。诏令把他抓到京师。毛忠到达后,兵部审判了他的罪行,请求处以大辟之刑。明景帝朱祁钰不允许。兵部请将他贬官,发往福建立功。皇上于是遣他到福建,但他的官阶照旧,令甘肃守臣将他的家属迁到京师。当初毛忠从征沙漠时,曾擒获番僧加失领真献给朝廷,明英宗赦免了他而不诛杀,后来加失领逃到瓦剌,为也先所用,恨毛忠,想陷害他,便宣传说毛忠与也先交通,而朝廷不察,所以把他遣到福建。明英宗在塞外却知道此事,所以他复辟后,立即把毛忠召回。而毛忠在福建也屡有斩首之功,于是升他为都督同知,充任左副总兵,镇守甘肃。接见他时,对他安慰备至,赐给玉带、织金蟒衣。
天顺二年(1458年),贼寇大部队入侵甘肃,巡抚芮钊上奏弹劾诸将领误事之罪。部里的意见认为毛忠功足以赎罪,对他置而不问。
天顺三年(1459年),毛忠以在镇番破贼之功,进升为左都督。
天顺五年(1461年),孛来以数万骑兵分别抢掠西宁、庄浪、甘肃等道,进入凉州。毛忠鏖战一昼夜,矢尽力疲,而敌人来得更多,军中将士都失色。毛忠意志更坚,他安抚将士,又殊死搏斗。贼寇见终不可胜,而官军援军也到了,便撤兵而去,毛忠竟得全师而还。
天顺七年(1463年),永昌、凉州、庄浪塞外各番人多次制造边患,毛忠与总兵官卫颖分头讨伐。毛忠先击破了巴哇等大族。昝咂、马吉思等族,别的将领攻不下的,毛忠又将其击破。论功时,毛忠只得增加禄米一百石,而卫颖却得世袭诰券,毛忠向朝廷提出意见,遂得封为伏羌伯。
成化四年(1468年),固原贼人满四占据石城造反。诏令毛忠移师讨伐,与总督项忠等人夹攻贼人巢穴。毛忠由木头沟直抵炮架山下,多有斩杀和俘获。贼人稍稍退却,毛忠亲冒矢石连夺山北、山西两峰。而项忠等军也攻克了山的东峰,进到石城的东、西二门。贼人处境非常窘迫,相对号哭。突然起了浓雾,别的哨点起烟火报警,牵制了毛忠的部队,贼人于是并力攻击毛忠。毛忠力战不已,被流矢射中而死,终年七十五岁。从子毛海、孙子毛铠前来相救,也战死。
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