毛忠的曾祖父哈喇歹在洪武初年归附明朝，从一名士卒升到千户，后来战死。祖父拜都从征哈密时，也战死。父亲宝因骁勇而充任总旗，任到永昌百户。

毛忠承袭官职时，已经二十岁，臂力过人，善于骑射。他曾随从明太宗朱棣北征。宣德五年（1430年），毛忠征讨曲先叛寇时有功。

宣德八年（1433年），毛忠征讨亦不剌山，擒获伪少师知院。

宣德九年（1434年），毛忠出兵脱欢山，宣德十年（1435年）征讨黑山寇，擒获了他们的首领。毛忠先后各得升一官，官至指挥同知。

正统三年（1438年），毛忠随从都督蒋贵征讨朵儿只伯，为首陷阵，俘获极多，升为都指挥佥事。

正统十年（1445年），毛忠以守边之劳，进升为同知，并得到皇上赐姓。

正统十一年（1446年），毛忠随从总兵官任礼收捕沙洲卫都督喃哥的部落，将他们迁到塞内，毛忠进升为都指挥使。

正统十三年（1448年），毛忠率兵到罕东，生擒喃哥的弟弟伪祁王锁南奔和他的部众，他被升为都督佥事，这时才得赐名为忠。不久他充任右参将，协助守甘肃。

景泰初年（1450年-？），侍郎李实出使漠北，回来后说毛忠多次派使者交通瓦剌。诏令把他抓到京师。毛忠到达后，兵部审判了他的罪行，请求处以大辟之刑。明景帝朱祁钰不允许。兵部请将他贬官，发往福建立功。皇上于是遣他到福建，但他的官阶照旧，令甘肃守臣将他的家属迁到京师。当初毛忠从征沙漠时，曾擒获番僧加失领真献给朝廷，明英宗赦免了他而不诛杀，后来加失领逃到瓦剌，为也先所用，恨毛忠，想陷害他，便宣传说毛忠与也先交通，而朝廷不察，所以把他遣到福建。明英宗在塞外却知道此事，所以他复辟后，立即把毛忠召回。而毛忠在福建也屡有斩首之功，于是升他为都督同知，充任左副总兵，镇守甘肃。接见他时，对他安慰备至，赐给玉带、织金蟒衣。

天顺二年（1458年），贼寇大部队入侵甘肃，巡抚芮钊上奏弹劾诸将领误事之罪。部里的意见认为毛忠功足以赎罪，对他置而不问。

天顺三年（1459年），毛忠以在镇番破贼之功，进升为左都督。

天顺五年（1461年），孛来以数万骑兵分别抢掠西宁、庄浪、甘肃等道，进入凉州。毛忠鏖战一昼夜，矢尽力疲，而敌人来得更多，军中将士都失色。毛忠意志更坚，他安抚将士，又殊死搏斗。贼寇见终不可胜，而官军援军也到了，便撤兵而去，毛忠竟得全师而还。

天顺七年（1463年），永昌、凉州、庄浪塞外各番人多次制造边患，毛忠与总兵官卫颖分头讨伐。毛忠先击破了巴哇等大族。昝咂、马吉思等族，别的将领攻不下的，毛忠又将其击破。论功时，毛忠只得增加禄米一百石，而卫颖却得世袭诰券，毛忠向朝廷提出意见，遂得封为伏羌伯。

成化四年（1468年），固原贼人满四占据石城造反。诏令毛忠移师讨伐，与总督项忠等人夹攻贼人巢穴。毛忠由木头沟直抵炮架山下，多有斩杀和俘获。贼人稍稍退却，毛忠亲冒矢石连夺山北、山西两峰。而项忠等军也攻克了山的东峰，进到石城的东、西二门。贼人处境非常窘迫，相对号哭。突然起了浓雾，别的哨点起烟火报警，牵制了毛忠的部队，贼人于是并力攻击毛忠。毛忠力战不已，被流矢射中而死，终年七十五岁。从子毛海、孙子毛铠前来相救，也战死。