经皮给药促渗方法研究概况

作者：王书月，张超* （山东中医药大学药学院，济南 250355）

[摘要] 随着药物制剂研究的不断发展，经皮给药制剂的应用越来越广泛。经皮给药方式无内服药物吸收后的肝脏“首过效应”，可避免内服药物后胃肠消化液对药物的影响，从而提高药物疗效。论文根据近年来有关经皮给药制剂的相关文献，就促渗方法在经皮给药系统中的应用进行总结，以期为经皮给药促渗方法的选择提供依据。

[关键词] 经皮给药；促渗；研究概况

The general research situation of method of enhancing permeability in transdermal drug delivery systems

WANG Shuyue, ZHANG Chao*

(School of Pharmaceutical Sciences, Shandong University of Traditional Chinese  Medicine, Ji’nan 250355, China) 

[Abstract] With the continuous development of pharmaceutical preparation research, the application of transdermal drug delivery preparations has become more and more extensive. The transdermal administration method has no liver 'first pass effect' after oral administration of the drug, which can avoid the influence of gastrointestinal digestive juice on the drug after oral administration of the drug, thereby improving the efficacy of the drug. The paper summarizes the application of penetration enhancement methods in transdermal drug delivery systems based on the relevant literature on transdermal drug delivery formulations in recent years, in order to provide a basis for the selection of method of enhancing permeability for transdermal drug delivery.

[Keywords] transdermal drug delivery；enhancing permeability; research  situation 

经皮给药系统（TDDs, Transdermal Drug Delivery Systems）或称经皮治疗系统（TTS, Transdermal Therapeutic system）是药物通过皮肤吸收的一种方法，药物经由皮肤吸收进入人体血液循环并达到有效血药浓度、实现疾病治疗或预防一种给药新途径[1]。经皮给药系统具有四大优势：避免肝脏的首过效应，减少用药的个体差异；减少给药次数，延长给药间隔；维持恒定的有效血药浓度，避免了口服给药等引起的血药浓度峰谷现象，降低了毒副反应；使用方便，尤其适合于婴儿、老人或不宜口服的病人[2]。

经皮给药营造了良好的发展的空间同时，然而也面临着一些局限性的挑战：首先，皮肤作为人体天然的屏障，大部分的药物均难以足够量地透过这道屏障，经皮给药不适合剂量大的药物；其次药物的分子量、极性、熔点均能影响药物的经皮吸收；皮肤表面的微生物及皮肤中的酶对某些药物有降解作用，某些药物在皮肤中又贮留经皮给药。所以改进药物经皮渗透的方法首当其冲[3]。因此，克服促进药物经皮吸收，使药物顺利进入体循环，达到有效的治疗剂量，提高生物利用度是经皮给药研究的重点，给药制剂的关键所在。在己有的研究中，经皮给药促渗方法可分为化学方法、药剂学方法、物理方法三大类。本文根据近年来有关经皮给药制剂的相关文献，就促渗方法在经皮给药系统中的应用进行总结，以期为经皮给药促渗方法的选择提供依据。

1 化学促渗方法的应用

化学方法是使用化学促渗剂通过破坏高度有序的角质层脂质结构、与细胞间蛋白相互作用或促进药物进入角质层，帮助药物渗透进入皮肤。化学促渗剂应该具有无毒、无过敏原的；起效快速且效应时间可预测；作用单向，只促进治疗药物透过皮肤，不影响内源性物质的体内过程；且应该与及递送药物具有良好的相容性，互相不发生反应。主要是加入能可逆改变皮肤屏障功能但又不损伤活性细胞的化合物。目前主要有水、亚砜类、吡咯酮类、脂肪酸及其酯类、氮酮及其衍生物、表面活性剂、醇类、尿素及其衍生物、萜类等类型[4]。现有的化学经皮促渗剂分为化学合成促渗剂和天然类促渗剂两大类。

1.1 化学合成类

化学合成类促渗剂有亚砜类、月桂氮酮类、醇类、萜(烯)类、脂肪酸及其酯等种类[5]。刘金来等[6]在综合分析醇质类特性、渗透率和渗透量等方面研究中，展望了醇质体在经皮给药系统占据的优势。徐俊鸿等[7]考察消炎止痒搽剂中不同氮酮浓度对黄芩苷离体透皮吸收特性。研究表明，与不含氮酮组相比，氮酮可以促进黄芩苷的吸收，且浓度对黄芩苷的透皮吸收有影响，其中氮酮浓度 2.5%时，黄芩苷的累积透皮吸收量最大。

1.2 天然类

天然类以辛温解表类中药及含挥发性成分药物研究居多，如薄荷醇、薄荷脑、当归挥发油等。白一岑等[7]采用蒸馏法提取分离得到石菖蒲油、肉豆蔻油和橘皮油，结果显示均有促进渗透作用。庞博等[8]用含有 2%苍术油的丹皮酚溶液与生理盐水对照组相比，发现透皮速率显著提高了 1.87 倍，表明苍术油对丹皮酚的透皮吸收具有明显的促进作用，适合做透皮促渗剂。

2 药剂学促渗方法的应用

2.1 透皮吸收促进剂

透皮吸收促进剂，促进剂可破坏细胞间脂质基质中填充的细胞内角蛋白域，或通过作为细胞膜内的溶剂增加药物在组织中的分配，进一步的，还包括增强剂作用于角质细胞间的桥粒连接，或改变皮肤内的代谢活动，或对药物在载体中的热力学活性和溶解度产生影响等潜在的作用机制。

2.2 脂质体

脂质体作为经皮给药的载体，改善药物对皮肤的通透性，进入皮肤后通过生物转化释放出药物，从而使药物发挥治疗作用[9]，主要包括弹性脂质体和醇质体。

2.3 微乳液

微乳液是由油、表面活性剂、助表面活性剂和水相组成的分散体，微乳液的成分能减少角质层的屏障，增加对皮肤和分散相的浓度梯度来维持一个恒定浓度的连续相从而影响药物透皮。微乳在皮肤中有一定的蓄积，可使药物缓慢释放，水相对皮肤角质层有水化作用，因此微乳保湿性能好，渗透性高，具有良好的透皮及局部给药特性[10,11]。

2.4 其他药剂学促渗方法

前体药物进入皮肤，再由表皮或真皮中的酶使活性物质再生，最后进入体循环发挥生物活性；通过改造某些药物的结构，形成具有良好透皮特性的衍生物，当透皮吸收后经生物转化生成原来的活性母体药物，就能显著增加肽和蛋白质类药物的透皮率[12]。通过破坏细胞间脂质，增强药物在完整皮肤上的转运也是促进药物经皮吸收的途径，使用囊泡制剂作为皮肤输送系统是最方便的方法之一。囊泡作为药物载体进入或穿过皮肤，通过改变皮肤层细胞间脂质，起到渗透促进剂的作用，也可以作为药物持续释放的储存库，并调节全身吸收药物的速率，从而提供受控的经皮给药系统。

3 物理促渗方法的应用

3.1 离子导入技术

离子导入是在0.1mA左右的电流密度下使药物离子化，通过电压改变皮肤的分子排列，使皮肤的渗透性发生一定的改变。自拟痛风方[13]联合中药离子导入治疗痛风高尿酸血症患者疗效显著，可明显促进尿酸排泄，改善患者肾功能，减轻炎症反应，减少疾病复发。弓雪峰[14]评价麻杏石甘汤加味方离子导入治疗痰热雍肺证肺炎患者的疗效与安全性，证明了麻杏石甘汤加味方联用离子导入后治疗痰热雍肺证肺炎疗效显著，安全性高。金佳佳[15]等应用穴位离子导入考察蒲公英多糖对急性乳腺炎大鼠炎性因子的改善作用，确证蒲公英多糖穴位离子导入能够抑制急性乳腺炎大鼠促炎细胞因子的产生及表达，发挥抗炎作用。王梁敏[16]等观察中药温肺液离子导入法治疗肺阳气虚背冷症疗效，发现中药温肺液离子导入对肺阳气虚背冷症疗效显著。

3.2 超声促渗技术

超声波导入是药物在超声波的作用下穿过皮肤进入组织及血液循环的一种技术。目前空化效应被认为是超声波促渗作用的主要机制[17]。皮肤细胞间、细胞内部存在着气核，角质细胞内的水分较多，含有较多的气泡，在超声波的作用下，这些气体分子、气泡产生振动或气泡破裂产生空隙或空囊形成通道，从而促进药物的渗透。此外，超声波在穿过皮肤时，振动能转化为热能，导致皮肤血管扩张，毛孔、汗腺口径扩大。高速振动的超声波还可使皮肤角质层脂质双分子层的结构变得无序化，周围的微粒或液体产生旋转和转动，这些均可降低皮肤屏障，增加药物在皮肤的通透性。

3.3 电穿孔技术

电穿孔技术是指采用瞬时(ms 或 µs)高脉冲电压在细胞膜等脂质双分子层形成暂时、可逆的亲水性孔道，增加细胞及组织膜的渗透性，以利于经皮给药的一种技术。目前大量的电穿孔技术成熟地应用在癌症消融方面的治疗。经皮给药领域仍需要积极探索开发。

3.4 微针技术

微针通过直接刺透角质层形成孔道，药物从孔道进入皮肤，从而起到促渗作用。杨冰[18] 等探索微针阵列作用下阿魏酸的透皮给药规律及对大鼠毛细血管通透性的影响，结果显示， 阿魏酸微针经皮给药，透皮速率显著提高，且微针长度、所受力、在皮肤中滞留时间对阿魏酸的经皮渗透具有重要影响。穆爽[19]运用微针技术研究多烯紫杉醇的经皮吸收，显示多烯紫杉醇的经皮透过量明显增高，表明微针技术在经皮给药系统具有一定的价值。

4 展望

经皮给药系统四大优势将外用给药优势逐步扩大，随着经皮技术的不断进步，促渗方法的多样，药物的经皮渗透率得以提高，对皮肤的刺激性减小，安全性提高。且一些新的剂型研发与应用都在推动着经皮给药系统向前跨步，市场前景良好，值得更多研究者深入其中，共同致力于经皮给药系统的多方角度及深度的开发与应用。

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