此文发表于蔡柏蔷教授主编的《结缔组织疾病的肺部表现》一书，2014年
第一节IgG4相关疾病
北京协和医院呼吸内科孙雪峰一.概述
IgG4相关疾病（IgG4 related disease, IgG4RD）是一种新近认识的、病因尚不明确的疾病，可累及多个脏器或组织，是一种慢性、进行性发展的自身免疫性疾病。IgG4RD具有以下特点：肿瘤样损害，致密的淋巴浆细胞浸润并富含IgG4( )浆细胞，席纹样纤维化,以及通常伴有血清IgG4水平的升高。IgG4RD几乎可见于任何一个脏器系统：胆道、唾液腺、眼周组织、肾脏、肺、淋巴结、脑膜、主动脉、乳腺、前列腺、甲状腺、心包和皮肤1-5，而不管哪个脏器受累，其组织病理学特点均高度相似。
随着对IgG4RD的认识，一些长期被视为单脏器受累的疾病也被归类至IgG4相关疾病谱，比如Mikulicz综合征、Kuttner肿瘤、Riedel甲状腺炎和腹膜后纤维化。临床上IgG4RD最为常见的表现形式有两种：（1）I型自身免疫性胰腺炎（IgG4相关胰腺炎）；（2）唾液腺疾病（如Mikulicz综合征、硬化性涎腺炎或Kuttner肿瘤）。事实上，很多有关IgG4RD的经验总结均来自这两类疾病的研究。
由于直到2003年才认识到IgG4RD是一种系统性疾病1，且长时间内无统一的诊断标准，因此对其发病率的了解甚少，目前仅日本报道了IgG4RD在日本的发病率约为0.28-1.08/100,0006。
二.病理特点
活检标本的组织病理学分析是诊断IgG4RD的基石。IgG4RD在组织形态特征上最具特征性的是呈席纹样分布的致密淋巴浆细胞浸润、闭塞性静脉炎和轻中度嗜酸粒细胞浸润（图1）。炎性损害通常在组织内形成肿瘤样团块，从而破坏受累脏器。除一些特殊情况，中性粒细胞与肉芽肿在IgG4RD组织中一般极为少见。
图1.IgG4相关疾病的组织病理特点。 A.淋巴细胞与浆细胞浸润（HE，×200）；B.闭塞性静脉炎（EvG,×200）；C.免疫组化示IgG4 浆细胞数量增多（IgG4染色，×200）。
除了形态学，尚需免疫组化来帮助IgG4RD的诊断。炎性浸润由T淋巴细胞和B淋巴细胞混合构成，T细胞呈散在分布，而B细胞通常聚集在生发中心。受累组织中可见到免疫球蛋白的各个亚型，但IgG4占主要部分。由于许多炎性浸润也可见到少量IgG4( )细胞，因此还需在数量上对IgG4有所定义。一方面，在绝对数量上，文献确定的IgG4( )浆细胞数量的阈值在10-50/HPF之间波动；另一方面，在相对数量上，Ig4( )浆细胞与IgG( )浆细胞的比值如果大于50%，更有助于诊断IgG4RD。尤其在疾病的晚期阶段，当组织中只有少量浆细胞存在、而纤维化成为主要成分时，IgG4与IgG的比值将对诊断起关键作用。
三.脏器受累的临床特点
IgG4相关疾病通常亚急性起病，大部分患者不合并全身症状，一般不伴随发热和C反应蛋白的升高，往往在行常规影像学检查或作病理分析时无意中诊断。某些患者局限于单一脏器，另一些除了主要脏累受累外还合并其他脏器受累。只有极少数患者可自发改善或缓解，其他则需药物治疗。
IgG4RD通常有两种临床表现：（1）肿瘤样损害：可导致脏器呈肿瘤样肿大，如自身免疫性胰腺炎中胰腺肿大，Mikulicz综合征中涎腺肿大等；（2）过敏性疾病：许多IgG4RD患者具有过敏性特征，如特应性、湿疹、哮喘和血嗜酸粒细胞升高。在IgG4RD患者中，高达40%合并存在过敏性疾病，如支气管哮喘或慢性鼻窦炎7。虽然IgG4RD呈亚急性发展，但如果不予治疗，仍可导致组织损害甚至脏器功能衰竭。
四. 血清血特点
在正常人群中，IgG4只占总IgG的不到5%，是比重最低的亚型。大部分IgG4相关疾病的患者血清IgG4水平均升高，但仍有大约30%病理证实为IgG4RD的患者血清IgG4水平正常。对血清IgG4水平升高的那部分患者行系列监测发现，虽然绝大多数患者经激素治疗后血清IgG4水平较治疗前降低，但大部分仍在正常值以上8。血清IgG4水平持续升高的患者中约有30%病情复发，而血清IgG4水平恢复正常的患者也有10%左右的复发率；也有研究报道病情复发与否与IgG4恢复水平无明确关系9。
此外，血清IgG4水平升高并非IgG4RD特有，也可见于其他一些疾病，包括变应性疾病，细菌、真菌和寄生虫感染，Rosai-Dorfman疾病，ANCA相关血管炎，多发性肌炎/皮肌炎，胰腺癌，肝胆癌和肺癌10。临床一般以1350mg/L作为血清IgG4水平是否升高的阈值，但对其意义的判读需要谨慎。
五.治疗与预后
并非所有IgG4RD均需要接受治疗，比如IgG4相关淋巴结病可持续存在数十年而无明显进展，这些患者随诊观察即可；但如果重要脏器受累，则应积极治疗。作为首选药物，皮质激素的用法、用量、持续时间仍有争议。日本的共识指南中建议在自身免疫性胰腺炎中初始给予泼尼松龙0.6mg/kg.day，持续2－4周，然后在3－6个月内减量至每天5mg，然后每天2.5-5mg维持至多3年11。也有文献建议在3个月内就将激素减停9, 12。免疫抑制剂如硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯和甲氨蝶呤等通常在激素减量时合并使用，或在病情缓解后维持治疗时使用。
利妥昔单抗（Rituximab）作为一种CD20单克隆抗体，广泛用于非霍奇金淋巴瘤的治疗，现也尝试用于复发性或难治性IgG4RD。研究发现，IgG4RD在使用利妥昔单抗治疗后，血清IgG4水平迅速降低，在数周内临床症状即有明显改善。
IgG4RD患者与正常人群相比，更易患恶性肿瘤，包括肺癌、结肠癌和淋巴瘤等，目前原因不详。因此对于IgG4RD患者，不管是在诊断时还是随诊过程中，始终需警惕合并恶性肿瘤的可能13。
第二节IgG4相关肺疾病
一.概述
IgG4相关肺疾病（IgG4 related lung disease, IgG4RLD）是IgG4相关疾病累及肺或胸膜时的表现。可单发于肺或同时累及肺外组织。Taniguchi等人在2004年首先报道了自身免疫性胰腺炎合并间质性肺炎，这是有关IgG4RLD的最早报道。从2004年到2012年，英文文献中所能查找到的全部IgG4RLD也仅有数十例14。虽然文献报道的病例较少，但随着对IgG4认识的加深，IgG4RLD的发病率可能并不如预想的那样少。事实上，在一个涉及114名IgG4RD的研究中，14%患者合并肺部或胸膜病变15；而另一个对90名自身免疫性胰腺炎的影像研究表明，54%的患者合并存在肺部损害16，胸腔内淋巴结病是最为常见的表现。IgG4相关疾病胸腔内受累的形式如表格1所示。
表格1 IgG4相关疾病胸腔内受累的形式
肺实质
结节或团块
间质性肺疾病
气道
气管支气管狭窄
胸膜
胸膜结节
胸腔积液
纵隔
淋巴结病
纤维化性纵隔炎
二.临床特点
IgG4RLD患者中大约一半伴随有呼吸道症状，包括咳嗽、胸痛、血痰和活动后气短，而另一半只有影像异常而无呼吸道症状, 。与其他脏器的IgG4RD相似，发热、体重减轻、出汗等全身症状较为少见。总体而言，IgG4RLD的临床肺部表现相当不特异，难以借此与其他肺部疾病相区分。
三.组织病理
对为数不多的IgG4RLD的组织病理的总结发现，肺组织具有以下特点：弥漫性淋巴浆细胞浸润，不规则纤维化，同时累及动静脉的内膜炎症不伴坏死， IgG4( )浆细胞绝对数量和相对数量的明显增多。在细胞成分上，浆细胞为主要成分，其次为淋巴细胞和组织细胞；在某些患者嗜酸粒细胞可以很明显，但肉芽肿极为少见。可见，IgG4RLD的病理特点基本与其他部位的相似，但也略有不同：与自身免疫性胰腺炎的组织病理相比，肺组织内席纹样改变不太明显，而胶原纤维化与成纤维母细胞增生活跃更为突出；此外，胰腺组织中仅见到静脉炎，而肺组织中往往动脉与静脉同时受累17, 18。
在肺实质受累的患者中，组织病理上有时可符合机化性肺炎（OP）或非特异性间质性肺炎（NSIP）的病理特点。当胸膜受累时，病理上表现为硬化性炎症导致的胸膜显著增厚。在壁层胸膜，硬化性炎症可延伸至胸膜下纤维与脂肪组织；而当脏层胸膜损害时可累及胸膜下肺组织17, 18。
四.影像特点
IgG4RLD的胸腔内受累包括肺实质、气道、胸膜以及纵隔，可以只累及一个部位，或同时累及多个部位。
肺实质受累的影像可表现为如下四种形态：（1）实性结节团块型；（2）圆形磨玻璃型；（3）肺泡间质型；（4）支气管血管束型(图2)。前两者为肺泡腔病变，密度增高，大小不等，可单发或多发，无明确的肺叶倾向。实性结节团块型要与恶性肿瘤相鉴别，而磨玻璃样的样式要与肺泡细胞癌相鉴别。这两种形态临床上往往因为与肿瘤难以区分而行楔形切除或肺叶切除，最终病理证实。后两者为间质病变，可以表现为网格、蜂窝、不规则索条、小叶间隔与支气管血管束的增粗。事实上，单从影像上是无法与某些特发性间质性肺炎相区分的，如特发性肺间质纤维化（IPF）、非特异性间质性肺炎（NSIP）、隐源性机化性肺炎（COP）和结节病。
图2.IgG4相关肺疾病肺实质受累的四种CT表现形式。A. 实性结节团块型；B.圆形磨玻璃型；C.肺泡间质型；D.支气管血管束型
气道受累的情况很少见。Ito等人描述了一位诊断为自身免疫性胰腺炎的63岁女性，气管镜下见气管支气管狭窄，粘膜充血水肿；而CT上还见到纵隔淋巴结肿大和支气管血管束增粗20。另一种情况是气道受压牵拉之后出现的狭窄，如纵隔纤维化对气道的压迫，以及肺间质病变引起的牵拉性支气管扩张。
部分患者以胸膜为主要受累部位，表现为脏层胸膜或壁层胸膜上结节样损害，合并胸腔积液的情况较为少见17。病理特点如前所述。
IgG4RD患者中，40－90%可合并存在纵隔或肺门淋巴结肿大，往往通过CT或PET得以证实。纤维化性纵隔炎有一部分最终被证实为IgG4相关疾病21。
五．诊断标准
在IgG4RD累及脏器中，目前仅IgG4相关Mikulicz病、IgG4相关I型自身免疫性胰腺炎和IgG4相关肾脏疾病具有各自的诊断标准。鉴于此，日本IgG4小组在2011年发布了普适性的IgG4相关疾病的临床诊断标准22，见表格2。由于IgG4RLD目前尚无属于自己的脏器特异性诊断标准，因此可参考此诊断标准进行临床诊断。此诊断标准的核心是结合临床表现、血清IgG4水平以及病理特点，将诊断区分为确诊（临床、血清与病理皆备）、可能（缺少血清）与可疑（缺少病理）。重要的是，一定要与恶性肿瘤与类似疾病相鉴别。
表格2. IgG4相关疾病的普适性临床诊断标准，201122
1.临床检查显示单脏器或多脏器的局灶/弥漫性肿大或团块
2.血液检查显示血清IgG4水平升高（≥1350mg/L）
3.病理检查显示：
（1）显著的淋巴细胞与浆细胞浸润和纤维化
（2）IgG4浆细胞浸润：IgG4 /IgG > 40%，并且IgG4 浆细胞>10个/HPF
确定诊断：1） 2） 3）
可能诊断：1） 3）
可疑诊断：1） 2）
六．治疗和预后
IgG4RLD通常对激素治疗反应良好，这一点与其他部位的IgG4RD相似。目前尚无激素治疗方案方面的相关研究，但一般给予初始剂量30mg/day到1mg/kg.day，若治疗有效，2周内即可见明显的症状缓解。激素可在后续数月内逐渐减量，密切监测期间症状缓解情况及有无反复23。当激素减量到≤10mg/day后，可考虑维持数月以降低复发率。对于病变局限行手术完全切除的患者，可能不再需要激素治疗,但也有患者在手术切除后再次复发。
与其他部位的IgG4RD相似，免疫抑制剂在IgG4RLD中的治疗仍缺少经验。文献中环孢素A和硼替佐米各有一例在IgG4RLD中的应用24, 25，而我们也曾在临床上尝试过合用吗替麦考酚酯用以激素疗效欠佳的IgG4RLD。鉴于认识IgG4RLD的历史较短，因此对此疾病的预后尚缺乏经验。而与其他部位IgG4RD相似，恶性肿瘤的发病率在IgG4RLD中同样增加，需加以重视。
（孙雪峰）
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