12 月 13 日的《热心肠日报》，我们解读了 9 篇文献，关注：肿瘤细菌，脱氧胆酸，亲环素A，双酚A，肿瘤相关成纤维细胞，TP53，林奇综合征，神经内分泌肿瘤，胃癌模型小鼠。
Gut Microbes——[10.245]
① 胰腺囊肿液样本中，主要是导管内乳头状黏液性肿瘤 (IPMN) 病变出现细菌培养阳性；② 细菌分离培养显示γ-变形杆菌和芽孢杆菌占主导地位，几种克雷伯氏菌、粪肠球菌和阴沟肠杆菌在IPMN的不同肿瘤级别中反复出现；③ IPMN囊肿液中的细菌,特别是γ-变形杆菌,可以在体外侵入胰腺细胞并在细胞内存活；④ 细菌诱导胰腺细胞损伤包括DNA修复反应和细胞死亡，可以通过抗生素治疗预防；⑤ 研究为胰腺微生物在胰腺囊性病变和癌症之间的作用提供新的见解。
【主编评语】
新的研究表明，肠道微生物组可能在胰腺癌的发生和发展中发挥作用，但相关肿瘤微生物组的培养仍然具有挑战性。Gut Microbes近期发表的文章，对手术切除取得的胰腺囊肿液样本进行肿瘤微生物组进行培养和鉴定，并通过体外培养的方式验证了肿瘤细菌的致病特性，为胰腺微生物在胰腺囊性病变和癌症之间的作用提供新的见解。（@爱的抉择）
【原文信息】
Isolation of pancreatic microbiota from cystic precursors of pancreatic cancer with intracellular growth and DNA damaging properties
2021-11-24, doi: 10.1080/19490976.2021.1983101
Cancer Science——[6.716]
① 与正常饮食相比，高脂饮食（HFD）加剧结直肠癌患者的血管生成拟态（VM）和上皮间质转化（EMT）；② HFD改变APCmin/+小鼠肠道菌群结构，显著增加粪便中脱氧胆酸（DCA）水平；③ DCA诱导Apcmin/+小鼠肿瘤细胞增殖及EMT，驱动VM形成并伴随血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）激活，促进肿瘤发生；④ DCA 促进HCT-116细胞的增殖和迁移，诱导EMT过程和体外血管形成，使肿瘤细胞更具侵袭性表型；⑤ 敲低VEGFR2可减弱DCA诱导的EMT过程、VM 形成和迁移。
【主编评语】
高脂饮食（HFD）会导致肠道微生物代谢产物次生胆汁酸的产生，如肠道中的脱氧胆酸（DCA），它与结直肠癌（CRC）密切相关。血管生成拟态（VM）是癌症恶性转化的关键事件。两者之间是否存在相互作用，缺乏相关研究。天津医科大学的曹海龙、Weilong Zhong和南开大学的孙涛作为共同通讯作者，在Cancer Science发表文章，发现菌群代谢产物DCA通过激活VEGFR2促进VM和EMT，进而加剧肠癌发生。（@爱的抉择）
【原文信息】
Microbial metabolite deoxycholic acid promotes vasculogenic mimicry formation in intestinal carcinogenesis
2021-11-23, doi: 10.1111/cas.15208
Cell Reports——[9.423]
① 氧化应激过程中，亲环素A（CypA）通过在Cys115和Cys161之间形成分子内二硫键，且CypA中的氧化半胱氨酸通过过氧化物酶氧化还原酶-2（PRDX2）循环到还原状态，从而介导非典型氧化应激防御；② 在H2O2和化疗药物的刺激下，CypA通过CypA-PRDX2介导的抗氧化机制降低细胞活性氧水平，提高结直肠癌（CRC）细胞的存活率；③ CypA在化疗耐药的CRC样本中上调，预示预后不良；④ CypA靶向药环孢素A与化疗药物联合使用，对化疗耐药大肠癌有良好的疗效。
【主编评语】
癌细胞能快速上调细胞抗氧化程序，来适应化疗诱导的氧化应激，但其中机制有待探究。四川大学黄灿华团队在Cell Reports上发表文章，通过筛选氧化还原敏感效应物来作为结直肠癌（CRC）的潜在治疗靶点，发现亲环素A（CypA）是一种氧化还原敏感效应物，通过PRDX2介导的非经典抗氧化系统调节细胞氧化状态，有助于结直肠癌（CRC）对5-氟尿嘧啶和奥沙利铂等化疗药物的耐药性。而且，环孢菌素A靶向CypA可增加CRC对化疗的敏感性，表明CypA可能成为潜在的药物治疗靶点。（@爱的抉择）
【原文信息】
Redox-sensitive cyclophilin A elicits chemoresistance through realigning cellular oxidative status in colorectal cancer
2021-11-30, doi: 10.1016/j.celrep.2021.110069
Journal of Hazardous Materials——[10.588]
① 对比87名结直肠癌患者与130名对照，结直肠癌患者的尿液双酚A水平显著高于对照；② 尿液双酚A水平与3种血清结直肠癌标志物（CEA、CA125、CA19-9）均显著相关；③ 对结直肠癌患者的肿瘤样本进行脂质组学分析，发现甘油磷脂代谢通路的显著失调；④ 磷脂酰胆碱（PC 34:0、PC 37:1）磷脂酰乙醇胺及甘油三酯分别介导了21.9%、18.7%、18.4%及27.39%的结直肠癌与双酚A暴露之间的关联。
【主编评语】
先前的研究中报道了双酚A与某些肿瘤的关联，但背后的机制尚未明确。安徽医科大学的沈彤团队与黄以超团队在Journal of Hazardous Materials上发表的一项最新研究，发现结直肠癌患者的尿液双酚A水平显著升高，而脂代谢失调可能介导了双酚A暴露与结直肠癌的关联。（@aluba）
【原文信息】
Lipidomic biomarkers: Potential mediators of associations between urinary bisphenol A exposure and colorectal cancer
2021-11-23, doi: 10.1016/j.jhazmat.2021.127863
Gastroenterology——[22.682]
① 谱系追踪显示，结直肠癌（CRC）中，很多ACTA2+ 肿瘤相关成纤维细胞（CAF）是通过肠隐窝周围的Lepr+细胞增殖而产生；② Lepr谱系CAF表达黑色素瘤细胞粘附分子（MCAM）——CRC基质细胞特异性标志物；③ TGF-β诱导的MCAM高表达与CRC病人的生存具有负相关；④ 小鼠中，基质细胞敲除MCAM通过减少肿瘤相关巨噬细胞的招募，减弱原位注射的CRC肿瘤生长，提高生产率；⑤ 机制上，MCAM与IL-1R1相互作用，增强NF-kB-IL34/CCL8信号，促进巨噬细胞趋化性。
【主编评语】
肿瘤相关成纤维细胞（CAF）在结直肠癌（CRC）进展和CRC病人的较差预后中具有重要作用，但其来源未知。Gastroenterology近期发表的文章，在CRC发生过程中，隐窝周围的Lepr谱系细胞增殖生成MCAM+ CAF，增加巨噬细胞的招募，形成促瘤免疫微环境。防止Lepr谱系CAF的扩增/分化或抑制MCAM活性或是治疗CRC的新靶点。（@爱的抉择）
【原文信息】
The origin and contribution of cancer-associated fibroblasts in colorectal carcinogenesis
2021-12-06, doi: 10.1053/j.gastro.2021.11.037
Journal of Clinical Oncology——[44.544]
① 纳入1043例转移性结直肠癌病人，鉴定TP53的状态，其中突变型（mutp53）和野生型TP53（wtp53）的数量分别为735和308；② 与非功能获得性突变（non-GOF）相比，TP53的GOF与更差的整体生存期（OS）具有相关性，但仅存在于转移性左侧结直肠癌（LCC）患者中；③ 仅在携带non-GOF mutp53的患者中，RCC比LCC具有更差的OS，而在GOF mutp53或wtp53中没有这种关联；④ 调整RAS、BRAF、PI3KCA突变和微卫星不稳定性高等参数后，上述的相关性依然存在。
【主编评语】
Journal of Clinical Oncology近期发表的文章，对转移性左侧（LCC）和右侧（RCC）结直肠癌患者的预后与TP53的GOF、non-GOF突变之间的相关性进行分析，发现转移性RCC与LCC具有生存期上的差异，这仅限于携带non-GOF mutp53的患者；而GOF与non-GOF对生存期的差异性影响仅限于LCC。这种将 mutp53 分类为 GOF 和非 GOF 的方法为预后分层和理解左右侧CRC预后的机制提供了新的见解，或可为未来的 CRC 临床试验提供参考。（@爱的抉择）
【原文信息】
Gain-of-Function and Non-Gain-of-Function Mutations Are Differentially Associated With Sidedness-Dependent Prognosis in Metastatic Colorectal Cancer
2021-11-29, doi: 10.1200/JCO.21.02014
Gastroenterology——[22.682]
① 相比于微卫星稳定（MSS）结直肠癌患者，非癌症LS携带者及LS结直肠癌患者的正常结肠黏膜组织中的CD3+ T细胞、FOXP3+ T细胞显著增加；② 非癌症LS携带者的正常结肠黏膜组织中的CD8+ T细胞数量显著高于MSS结直肠癌患者及LS结直肠癌患者；③ 非癌症LS携带者的正常结肠黏膜组织、LS结直肠癌患者的正常结肠黏膜组织及LS结直肠癌患者的肿瘤组织表现出不同的免疫谱；④ 在非癌症LS携带者中，正常直肠黏膜中的CD3+ T细胞浸润与肿瘤发生时间显著相关。
【主编评语】
来自Gastroenterology上发表的一项最新研究结果，对比了非癌症Lynch综合征（LS）携带者、LS结直肠癌患者及非LS结直肠癌患者的正常结直肠黏膜组织及肿瘤组织中的免疫细胞浸润，发现无论是否发展为结直肠癌，LS携带者的正常结肠黏膜组织中的T细胞浸润均显著增加。另外，正常直肠粘膜中的CD3+ T细胞浸润越多，肿瘤发生时间越晚。（@aluba）
【原文信息】
The different immune profiles of normal colonic mucosa in cancer-free Lynch syndrome carriers and Lynch syndrome colorectal cancer patients
2021-12-01, doi: 10.1053/j.gastro.2021.11.029
Cochrane Database of Systematic Reviews——[9.266]
① 纳入22项RCT进行荟萃分析；② 共有9种疗法对胰腺NET有显著疗效：依维莫司、生长抑素类似物、舒尼替尼、surufatinib、干扰素、干扰素+生长抑素类似物、依维莫司+生长抑素类似物、贝伐珠单抗+生长抑素类似物、依维莫司+贝伐珠单抗+生长抑素类似物；③ 共有6种疗法对胃肠道NET有显著疗效：177-Lu-Dotatate+生长抑素类似物、依维莫司+生长抑素类似物、贝伐珠单抗+生长抑素类似物、干扰素+生长抑素类似物、surufatinib、生长抑素类似物。
【主编评语】
Cochrane Database of Systematic Reviews上发表的一项荟萃分析结果，总结了包含4299名胃肠道及胰腺神经内分泌肿瘤（NET）患者的22项随机对照试验（RCT）的数据，相比于安慰剂，分别有9种及6种疗法对胰腺NET及胃肠道NET有显著疗效。除了依维莫司治疗胰腺NET之外，联合疗法均显示出更优的疗效。（@aluba）
【原文信息】
Treatment for gastrointestinal and pancreatic neuroendocrine tumours: a network meta-analysis
2021-11-25, doi: 10.1002/14651858.CD013700.pub2
Nature Cell Biology——[28.824]
① WNT、RTK信号和TP53突变或协同驱动人类胃癌（GC）的进展；② 构建Claudin18-IRES-CreERT2小鼠，在胃上皮特异性激活Wnt信号，Kras信号，有/无Trp53的缺失突变，可高度重现转移性、染色体不稳定定胃癌症状；③ 肿瘤驻留Lgr5+亚群是功能性肿瘤干细胞，对于肿瘤负荷的启动和维持至关重要，并且对于转移的建立是必需的；④ Cldn18肿瘤在疾病形态、异常基因表达、分子标记物和远处转移部位等方面都准确地再现了进展期人类胃癌的特征。
【主编评语】
Nature Cell Biology近期发表的文章，构建胃上皮特异性编辑小鼠Claudin18-IRES-CreERT2，对胃上皮中Wnt、RTK和Trp53通路的紊乱进行研究，发现可高度重现转移性、染色体不稳定定胃癌症状，或可用于研究癌症进展的临床相关机制以及作为评估治疗靶点的临床前模型。（@爱的抉择）
【原文信息】
A tumour-resident Lgr5 stem-cell-like pool drives the establishment and progression of advanced gastric cancers
2021-12-02, doi: 10.1038/s41556-021-00793-9
感谢本期日报的创作者：Sophia，徐硕，爱的抉择，aluba
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