受访专家：关海霞 教授
编者按：
甲状腺疾病一般由多种原因引起，是由甲状腺功能增强或减弱而导致内分泌系统疾病。甲状腺疾病类型有很多，但是临床中比较常见的有三种。一种是由甲状腺功能增高所引起的甲状腺功能亢进症；第二种是由甲状腺功能减退而引起的甲状腺功能减退症；第三种就是甲状腺结节，总体而言其危害并不是特别大，但是要注意甲状腺癌。2019年7月13日，在中国医师协会内分泌代谢科医师年会上，上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢科刘建民教授和中国医科大学附属第一医院内分泌与代谢病科关海霞教授，从以上三种病症入手详细讨论了的甲状腺疾病的最新研究进展，并对相关具有争议性的话题进行深入浅出的对话。
刘建民教授：最后我们再聊一下甲状腺微小癌的诊断和处理问题，您可以从内科医生的角度出发，根据现有的基础研究或循证医学证据谈谈对这种疾病应该采取怎样的治疗策略吗？
关海霞教授：微小癌的观察（或称主动监测）是近年来引起关注和争议的策略。首先我们要清楚，这种策略只适用于低危的甲状腺微小癌，而不是所有的甲状腺微小癌都可以采取这种策略。我们非常希望有一些客观的指标能够帮助我们从众多微小癌中将这些低危的微小癌甄别出来，如分子标记物等。但遗憾的是，目前还没有一种能准确划分低危和高危的指标。因此，现阶段判断微小癌危险程度的主要手段还是根据术前临床评估。术前临床评估非常重要，不过也是一个难题。比如说，现在甲状腺超声仍是术前评估的主要方法，但是超声并不是百分百精准，而且超声非常依赖于操作者的经验。
对于低危甲状腺微小癌的界定，目前比较认可的是患者没有甲状腺癌的高风险因素（如高危病理亚型等），术前评估没有提示临床淋巴结转移，并且又不靠近气管、神经等重要部位。对这样的患者，就可以考虑观察/主动监测的策略。观察过程中如果发生肿瘤进展或者出现临床淋巴结转移，就要及时转为手术治疗。
作为内科医生，我个人还是支持对低危微小癌采取主动监测的处理策略，它能够尽量减少一些医源性伤害。当然，外科医生支持立即手术也有他们的道理，尤其是在尚缺乏能够客观、准确划分微小癌恶性风险程度的指标的情况下，多数外科医生可能更倾向于采取一些比较积极的策略。
我们应该认识到，在微小癌诊治决策制定的过程中，应当倡导让患者也参与其中。相关的医务工作者应当和患者解释清楚，我们是根据哪些循证医学证据才采用这样或那样的策略，会有哪些益处，存在何种潜在危险，然后与患者一起讨论、制定治疗策略，而不是采取“家长制”态度，直接替患者决定。医患的充分沟通、医患彼此间的信任，也是我们医务工作者要追求的目标。
刘建民教授：相比ATD治疗的疗程一般比较长，RAI治疗能快速使甲亢患者的甲状腺功能得到缓解，是不是RAI治疗更有益呢？
关海霞教授：随着核医学的发展，应用碘131治疗甲状腺疾病的治疗被认可和推广。摄入的碘131能富集在甲状腺中，能够通过短程射线破坏甲状腺滤泡上皮，削弱甲状腺合成分泌激素的能力，达到治愈甲亢的效果，而且不会对周围的其他组织器官产生明显不良影响。新近研究结果指出，无论采取什么样的甲亢治疗手段，只要能尽快使甲状腺功能恢复正常，从获益的角度来说没有太大差别。
但谈到RAI治疗是否优于ATD治疗这个问题，最近发表的关于甲亢治疗方式对生存质量影响的研究给了我们另一个视角。在JAMA发表的大样本、非RCT的临床研究中，发现甲亢能够负面影响患者的生存质量；不同治疗方式对生存质量的影响不同，经碘131治疗后的甲亢患者，其生存质量相对ATD治疗后的患者生存质量要较差一些，主要是因为碘131治疗有辐射问题，有对辐射致畸、致癌的争议和顾虑，以及碘131可能导致永久性甲减等。
因此综合前面提到的内容，如果用碘131很好的控制了甲亢，从死亡率和心血管结局方面来说确实有获益，但是从生存质量的角度考察可能有一定程度上的缺陷。当然，我们国内在这个领域的研究还很少，现在看到的都是来自国外的数据，所以我们还需要开展更多客观的观察和总结。
刘建民教授：这是不是说在现在的临床实践中，我们不仅要观察它的直接终点，更应该关注患者的生存质量，这两者间怎么达到最大获益是现代甲亢研究的重点。
关海霞教授：是这样的。我个人认为甲亢治疗方面，之前的研究更多关注的是短期疗效，即治疗能不能控制甲状腺功能正常，怎么减少复发等，没有更全面的从患者整体考虑，以患者为中心，为他们带来最大获益。也就是说，我们没有看得更远一点，去探讨采用这些不同方法治疗十年、二十年后，患者的生存质量是否一样？他们的心血管疾病发病率和死亡率有没有降低？如果能从这样的角度思考，会给我们提供一个新的线索，或者是一种新的研究思路。
刘建民教授：那么，现在除了促甲状腺激素受体抗体（TRAb），在检测甲亢指标方面有什么新发现吗？
关海霞教授：总的来说，甲亢复发的监测指标目前还是以TRAb为主。TRAb根据功能不同，又分为甲状腺刺激性抗体(TSAb)或甲状腺刺激性免疫球蛋白(TSI)和甲状腺阻断性抗体(TSBAb)。在毒性弥漫性甲状腺肿（格雷夫斯病）的免疫发病机制中，发挥致病作用的是TSAb，它可以与TSH受体结合，刺激甲状腺产生过多甲状腺激素。测定TSAb有利于对甲状腺毒症进行病因鉴别，诊断出毒性弥漫性甲状腺肿。但是，目前的TRAb试剂并不能很好地区分究竟是TSAb还是TSBAb。据我所知，现在已经有新的试剂盒可以用来测定TSAb，但是还没有在中国上市。此外，日本学者正在研究一些其他的因子，如CD169的mRNA，看它们是否能够预测甲亢的复发。但现在主流的检测指标还是TRAb。
关于TRAb的研究，近年来也在逐渐细化。最近一项研究评估了TRAb在不同年龄分层人群中的预测效能，结果发现在年轻人群中，它预测甲亢的严重程度和复发率比在年龄＞60岁人群中应用的灵敏度和特异性更高。这提示我们在利用TRAb评估病情时也要考虑到患者的年龄。
此外，还有一个很有意思的领域，以前我与核医学科的同事也交流过，经碘131治疗后，甲亢患者的血清TRAb水平可能会短期升高。这类患者如果怀孕，母体内升高的TRAb可能透过胎盘影响胎儿的甲状腺。日本近期发表的研究观察了这样的患者，结果提示经碘131治疗后的甲亢患者怀孕后，她们的胎儿的确有可能发生甲亢，但发生率与碘131治疗后间隔多久怀孕密切相关。具体而言，经碘131治疗后，6个月内怀孕者与18个月以后再怀孕者相比，胎儿甲亢的发生率明显不同，前者明显高于后者。因此，我们要考虑到经碘131治疗后甲亢患者体内TRAb在一段时间内有升高再下降的趋势，也就是说治疗后间隔一段时间后再考虑怀孕，TRAb对胎儿的影响才会明显降低。
刘建民教授：甲状腺疾病除了甲亢，与之相反的就是甲状腺功能减退症（简称：甲减）。它的诊断标准是什么？
关海霞教授：对于甲减的诊断，血清促甲状腺激素（TSH）的参考范围非常重要，因为目前我们考虑甲减诊断的实验室依据之一还是TSH高于参考范围上限。在这方面，中国医科大学附属第一医院内分泌与代谢病科的单忠艳教授与滕卫平教授2018年发表了一篇非常有意义的研究，提出了应使用年龄特异性血清TSH参考范围来诊断甲减。因为流行病学数据显示，随着年龄的增加，血清TSH水平也有一定程度的升高。因此，针对老年人群的TSH参考范围的上限应该相应有所提升，如果仍采用普通人群的参考标准进行诊断，在老年人中就可能会带来甲减的误诊和误治。
刘建民教授：亚临床甲减应不应该采取治疗一直是临床上的争议点，对此，您怎么看？
关海霞教授：随着对亚临床甲减危害的宣传和认识，越来越多的医生关注亚临床甲减的治疗。新近发表的一项在哥本哈根开展的研究探讨了基层医生对亚临床甲减治疗的临床行为变迁。在2001-2015年的15年间，他们对亚临床甲减起始治疗的TSH切点进行逐年下降，从10 mIU/L降到7 mIU/L左右，50%的患者仅根据单次TSH检测值升高即被给予了左甲状腺素（L-T4）治疗。这从另一个角度提醒大家，亚临床甲减有可能被过度治疗了。我们需要反复强调的是，除了某些特殊情况，亚临床甲减的确诊和治疗，一定要有持续升高的TSH做依据。大部分亚临床甲减可能在3~6个月内TSH自行恢复正常，因此如果仅仅根据单次TSH水平升高就诊断为亚临床甲减，并给予治疗，可能导致一部分患者会被过度治疗。
另外，今年BMJ杂志刚刚发布一版专门针对何种亚临床甲减患者必须治疗的指南。在这个指南中，除了妊娠期人群和一些特殊人群，推荐TSH＞20 mIU/L的患者才考虑治疗，这比我们传统观点（TSH＞10 mIU/L）又高出一部分，所以也引起了争议。这份指南制定的依据是大型队列和观察性研究以及一些RCT研究的结果，这些研究提示成年和老年亚临床甲减患者经L-T4治疗后，生存质量、认知功能、甲状腺相关症状、认知功能、血压等方面没有明显获益，因此可以理解为什么这版最新的指南中对治疗的推荐显得非常谨慎。
我个人认为，对于老年亚临床甲减患者确实应该采取观察为主的态度，避免过度治疗。但是在青中年人群中，包括妊娠期妇女，还是要采取积极一点的治疗态度。当然，治疗能否给中年人群带来长期生存质量和心血管获益还需要进一步研究。
刘建民教授：您也提到了妊娠期甲减，随着国家二胎政策的开放，很多备孕女性检查时发现她们的TSH有些高，那么像这样的患者应该采取什么样的治疗策略呢？
关海霞教授：即将正式推出的新版中国的妊娠和产后甲状腺疾病指南对这个问题做了详细介绍。对于妊娠期亚临床甲减患者的诊治，有两点可以明确：第一，必须要用妊娠期特异性的参考范围去诊断；第二，如果确实存在妊娠期间的亚临床甲减，它对围产期并发症有负面影响，通过L-T4治疗可以降低流产和早产风险，从这个角度考虑妊娠期亚临床甲减的治疗是必要且有益的。但是，从改善后代智商的方面考虑，现有的妊娠期亚临床甲减治疗RCT研究（CATS研究和NIH研究）都没有得到阳性结果。鉴于上述两项研究均存在一些缺陷，我们期待即将完成的中国SHEP研究的结果。
此外，这里还要顺便提一下妊娠期间的另一种情况，即妊娠期间TSH并没有超过正常范围上限，但是抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性。近期中国北京大学的研究和英国TABLET研究先后发表，两项研究均发现对这样的孕妇给予L-T4治疗，没有明显改善流产、早产和活产率。因此，对于妊娠期甲状腺疾病患者的管理我们需要仔细思考，及时了解研究进展，并与患者充分沟通利弊。
刘建民教授：最后我们再聊一下甲状腺微小癌的诊断和处理问题，您可以从内科医生的角度出发，根据现有的基础研究或循证医学证据谈谈对这种疾病应该采取怎样的治疗策略吗？
关海霞教授：微小癌的观察（或称主动监测）是近年来引起关注和争议的策略。首先我们要清楚，这种策略只适用于低危的甲状腺微小癌，而不是所有的甲状腺微小癌都可以采取这种策略。我们非常希望有一些客观的指标能够帮助我们从众多微小癌中将这些低危的微小癌甄别出来，如分子标记物等。但遗憾的是，目前还没有一种能准确划分低危和高危的指标。因此，现阶段判断微小癌危险程度的主要手段还是根据术前临床评估。术前临床评估非常重要，不过也是一个难题。比如说，现在甲状腺超声仍是术前评估的主要方法，但是超声并不是百分百精准，而且超声非常依赖于操作者的经验。
对于低危甲状腺微小癌的界定，目前比较认可的是患者没有甲状腺癌的高风险因素（如高危病理亚型等），术前评估没有提示临床淋巴结转移，并且又不靠近气管、神经等重要部位。对这样的患者，就可以考虑观察/主动监测的策略。观察过程中如果发生肿瘤进展或者出现临床淋巴结转移，就要及时转为手术治疗。
作为内科医生，我个人还是支持对低危微小癌采取主动监测的处理策略，它能够尽量减少一些医源性伤害。当然，外科医生支持立即手术也有他们的道理，尤其是在尚缺乏能够客观、准确划分微小癌恶性风险程度的指标的情况下，多数外科医生可能更倾向于采取一些比较积极的策略。
我们应该认识到，在微小癌诊治决策制定的过程中，应当倡导让患者也参与其中。相关的医务工作者应当和患者解释清楚，我们是根据哪些循证医学证据才采用这样或那样的策略，会有哪些益处，存在何种潜在危险，然后与患者一起讨论、制定治疗策略，而不是采取“家长制”态度，直接替患者决定。医患的充分沟通、医患彼此间的信任，也是我们医务工作者要追求的目标。
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