转移性前列腺癌：治疗选择（2）

2022-12-16 16:19·医学镜界

转移性 CRPC 的全身治疗

尽管持续抑制睾酮，但用 ADT 治疗的 PCa 实际上不可避免地会随着时间的推移而进展，这种状态称为 CRPC。几项试验探讨了化疗、NHA 和放射性药物在 CRPC 环境中的作用。

多西紫杉醇

2004 年，第一种在这种情况下显示可延长生命的药物是多西紫杉醇，当以75 mg/m 2的剂量以3周为周期（50 mg/m 2每 2 周一次也是可行的，并且与 3 周一次给药相比，中性粒细胞减少症的发生率较低 [ 34 ]）。从那时起，现在临床常规使用的其他几种延长生命的药物取得了显着进展。

阿比特龙

抑制雄激素合成的阿比特龙首次显示，与安慰剂相比，以前接受过多西紫杉醇治疗的患者的生存期延长了约 4 个月的显着 OS 获益（14.8 个月对安慰剂的 10.9 个月）[ 35 ]每天 1,000 毫克与每天 10 毫克泼尼松联合使用。在症状负担低且既往未接受过化疗的患者中，2013 年首次报告 PFS 获益，从安慰剂组的 8.3 个月增加到阿比特龙组的 16.5 个月。该研究的最终分析还记录了该患者群体的 OS 获益，从 30.3 个月增加到 34.7 个月。

恩杂鲁胺

恩杂鲁胺是一种有效的雄激素受体拮抗剂，还在 AFFIRM 和 PREVAIL 试验中以每天 160 毫克的剂量在化疗后和化疗前环境中进行了评估。与多西他赛后的安慰剂相比，它被证明可将 OS 延长 13.6 至 18.4 个月 [ 38 ]，并且在先前未接受过多西他赛治疗的轻度症状患者中，OS 也显着改善，HR 为 0.77。虽然疗效相似，但阿比特龙和恩杂鲁胺的副作用特征彼此不同。肝功能异常和盐皮质激素相关的副作用（例如体液潴留和低钾血症）已被证明是阿比特龙最重要的不良事件。然而，对于恩杂鲁胺，已经报道了神经系统副作用，例如疲劳、跌倒和癫痫发作风险增加。

卡巴他赛

卡巴他赛是一种紫杉烷类药物，旨在克服多西紫杉醇耐药性，在 TROPIC 试验中首次被证明可以改善转移性 CRPC (mCRPC) 患者的生存期 [ 41 ]。在多西紫杉醇治疗期间或之后出现进展的患者被随机分配至卡巴他赛 25 mg/m 2联合强的松 10 mg 每日或米托蒽醌 12 mg/m 2每 3 周一次。与米托蒽醌相比，卡巴他赛的死亡风险显着降低，HR 为 0.7。腹泻和中性粒细胞减少在卡巴他赛组更常见，3 级中性粒细胞减少率为 82%，发热性中性粒细胞减少率为 8%。随后，在 PROSELICA 试验中以 20 mg/m 2的降低剂量对卡巴他赛进行了测试[ 42]. OS 的非劣效性显示不良事件少于 25 mg/m 2，这使得较低剂量的卡巴他赛成为有价值的替代方案，特别是对于被认为感染并发症风险较高的患者。

放射性药物

放射性核素也已确立为 CRPC 的新治疗原则。Radium-223 dichloride 是一种 α 粒子发射体和一种寻骨钙模拟物，可选择性地结合到高骨转换区域并局部进行高能 α 辐射。在 ALSYMPCA研究中，镭 223 与安慰剂在已经接受或拒绝多西紫杉醇化疗的 CRPC 患者中进行了比较。以每 4 周为间隔进行了 6 个周期。由于骨髓抑制和腹泻是最重要的副作用，与安慰剂相比，镭 223 显着改善了 OS（14.9 个月对 11.3 个月）和所有次要终点，例如首次骨骼事件的时间以及 PSA 和碱性磷酸酶的反应率水平。在 ERA 223 研究中，对 mCRPC 患者使用醋酸阿比特龙加泼尼松或泼尼松龙和镭 223 的同时治疗进行了评估，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的 3 期试验 . 在阿比特龙中添加镭 223 并未改善有症状的骨骼无事件生存期（HR 1.122，95% CI 0.917–1.374），并且与安慰剂相比骨折频率增加相关。

177-Lutetium-PSMA-617 是一种放射性标记的小分子结合 PSMA，可提供 β 辐射。在多西他赛治疗后的 mCRPC 患者中比较177镥-PSMA 与卡巴他赛 20 mg/m 2的随机 II 期试验的初步结果在 2020 年 ASCO 年会上公布。如果患者具有高 PSMA 表达并且在额外的氟脱氧葡萄糖 PET/CT 扫描中没有不一致的疾病，则他们有资格接受治疗。初步结果显示177 lutetium-PSMA 具有更高的 PSA 反应和更长的 PFS。最后，VISION 试验是一项国际性、开放标签的 III 期试验，评估了177以前接受过至少 1 种 NHA 和 1 种或 2 种紫杉烷方案治疗且68 Ga-PSMA-11 PET-CT 扫描呈阳性的 mCRPC 患者中使用镥-PSMA [ 46 ]。这些患者被随机分配接受177镥-PSMA 加方案允许的 SOC 或单独接受 SOC。协议允许的 SOC 不包括化学疗法、免疫疗法、镭 223 和研究药物。共有 831 名患者被随机分组。在中位随访 20.9 个月的情况下，177镥-PSMA 加 SOC 与单独使用 SOC 相比显着延长了 OS（中位时间，15.3 与 11.3 个月；死亡 HR，0.62；95% CI，0.52-0.74），而且，a证明了另一个共同主要终点 rPFS 的显着改善（8.7 个月与 3.4 个月，HR 0.4，95% CI 0.29–0.57）。

免疫疗法

虽然常规用于其他泌尿生殖系统肿瘤类型，如肾癌和膀胱癌，但免疫治疗方法迄今为止在 mCRPC 中的表现相当令人失望。Pembrolizumab 是一种抗 PD-1 免疫检查点抑制剂，在 II 期 Keynote 199 中进行了研究在已经接受过多西紫杉醇和一种或多种内分泌治疗的 CRPC 患者中进行的研究。活动适中，客观反应率约为 5%，PD-L1 表达、DNA 损伤反应和修复基因突变均与反应明显相关。对于表现出高度微卫星不稳定性表型的患者，治疗可能更有希望，这种表型发生在大约 3% 的晚期 PCa 病例中。据报道，这些患者接受帕博利珠单抗治疗后，反应率 >50% 且反应持久[ 48-50 ]。其他免疫治疗策略，如 PSMA 定向双特异性 T 细胞接合器，目前正在 CRPC 环境中进行研究 (NCT03792841)。

靶向治疗

近年来，在 CRPC 中也开发了分子靶向方法。HRR 相关基因的有害改变通常与 PCa 的侵袭性表型有关，但也可能传达对聚腺苷二磷酸核糖 (PARP) 抑制剂治疗的敏感性。深刻 试验将接受 NHA 治疗进展的 mCRPC 患者随机分配至 PARP 抑制剂奥拉帕尼或患者之前未接受过的其他 NHA。患者必须在与 HRR 相关的基因中有至少 1 个改变，例如 BRCA 1/2、ATM、PALB2、CHEK 1/2 或其他。当接受奥拉帕尼治疗时，携带 BRCA 1/2 或 ATM 突变的患者组的 OS 显着延长（19.1 个月与 14.7 个月），而具有所有其他基因改变的患者组没有差异 . 因此，除了 BRCA 1/2 畸变之外，定义预测对 PARPi 反应的其他遗传改变仍然是一个持续不确定的问题。接受奥拉帕尼治疗的患者的主要毒性作用是贫血和恶心。然而，鉴于 CARD 试验结果（与另一种 NHA 相比，卡巴他赛的 OS 有所改善），现在不推荐为对照组选择另一种 NHA，因此应谨慎考虑这些结果。PCa 免疫疗法和靶向疗法的一个前进方向可能是测试不同的联合治疗（例如，NHA 与 PARP 抑制剂或细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂或抗 PD-L1 抗体），目前有几项试验正在招募中。

最佳治疗顺序

虽然各种研究表明不同的新药对 OS 有好处，但直接比较不同的延长寿命药物的试验在很大程度上是缺失的。关于最佳治疗顺序的数据也很有限。到目前为止，来自不同试验的证据表明 2 个 NHA 的直接顺序可能显示出有限的疗效。柏拉图审判 [ 54] 将使用恩杂鲁胺取得进展的患者随机分配接受阿比特龙治疗或阿比特龙与继续使用恩杂鲁胺的组合。反应率没有差异，PSA 反应令人失望，只有 2% 的患者有记录。对于阿比特龙后恩杂鲁胺的序列，反应率增加到 20%，但仍然令人失望，并且在选择对初始阿比特龙反应良好（≥24 周）的患者中观察到这种效果。CARD 试验将之前接受多西他赛和 NHA 治疗的患者随机分配至卡巴他赛 25 mg/m 2或其他 NHA。卡巴他赛的 PFS 和 OS 明显优于阿比特龙或恩杂鲁胺，卡巴他赛的 PSA 反应≥50%（卡巴他赛和 NHA 分别为 35.7% 和 13.5%）。考虑到过去几年发生的显着发展并改变了 mHSPC 的治疗，确定 CRPC 的最佳治疗顺序变得更加困难。多西紫杉醇、阿比特龙、恩杂鲁胺和阿帕鲁胺现在都在 mHSPC 中起作用。以前的治疗、CRPC 疾病出现的时间、潜在的分子改变和个体合并症以及患者特征都必须考虑，以确定个体患者的最佳治疗和药物顺序。

放射治疗对转移性前列腺癌的作用

De novo mHSPC：原发肿瘤的照射

虽然对转移性癌症进行全身治疗是标准做法，但增加对原发肿瘤的治疗以试图提高生存率的概念正在增长，并已被证明对其他恶性肿瘤有效 [ 57 - 60]. 对于新发 mHSPC 患者，第一个评估该问题的随机前瞻性试验是 HORRAD 试验。随访 47 个月后，未发现通过对原发灶增加局部放疗（70 Gy，35 次）对 OS 有任何好处。然而，这项研究的样本量很小，大多数患者都表现出大量疾病。一项计划外亚组分析显示，与骨转移灶数量在 5 个或以上的患者相比，骨转移灶少于 5 个的患者有生存改善的趋势，这导致了低疾病负担患者可能受益于原发性肿瘤治疗的假设。这一假设得到了该领域发表的第二项前瞻性随机试验结果的证实，即 STAMPEDE 臂 H . 在这项 III 期试验中，新诊断的转移性 PCa 患者被随机分配接受仅 SOC（ADT 或 ADT + 多西紫杉醇）和 SOC + 前列腺外照射放疗。虽然局部治疗并未改善整个人群的 OS，但它确实显示出低转移负荷患者的差异（预先指定的亚组分析），放疗组和对照组的 3 年 OS 分别为 81% 和 73%（HR 0.68 , 95% CI 0.52–0.90)（转移负荷根据 CHAARTED 试验 定义）。HORRAD 和 STAMPEDE 试验的汇总结果分析证实，前列腺放疗仅在骨转移 <5 的男性中有 OS 改善（3 年 OS 改善 7%，HR = 1.47，95% CI 1.11–1.94）[ 64]. 对 STAMPEDE 试验的探索性分析表明，在没有内脏转移或只有非区域淋巴结的骨转移为 3 个或更少的患者中，增加前列腺放疗的益处 [ 5]. 综上所述，这些数据支持对疾病负担较低的新发 mHSPC 使用局部放疗，以尝试改善 OS。然而，仍然建议采取谨慎的方法，因为将这些发现应用于更新的成像技术（例如 PSMA PET-CT）可用的环境可能会出现问题，因为目前被归类为具有低转移负担的男性可能会被重新归类为具有更多的转移。此外，术语“局部消融治疗”还包括根治性前列腺切除术，在目前招募的 SWOG 1802 试验 (NCT03678025) 的结果公布之前，这种治疗策略在这种情况下仍未得到证实。最后，

虽然对新诊断的低体积转移性 PCa 患者进行原发肿瘤照射的生存获益已得到证实 ，但正在评估消融放疗对同步转移的作用。SABR-COMET II 期试验将不同肿瘤类型的转移性患者随机分为 SOC 治疗（第 1 组）和 SOC 加立体定向消融放疗 (SABR)（第 2 组），其中 16.2% 的患者为 PCa 患者。中位随访 51 个月后，第 1 组的 5 年 OS 率为 17.7%（95% CI，6%–34%），而第 2 组为 42.3%（95% CI，28%–56%；分层对数秩p = 0.006) [ 65]. 虽然正在进行的研究（STAMPEDE、PEACE VI 和PLATON）的完成将帮助我们更好地了解局部消融放疗对所有疾病部位的作用，但专家共识小组报告已经支持这种治疗策略.

少发患者

大约 30% 的患者在局部 PCa 的根治性治疗后出现生化复发 [ 68 ]。新的影像学技术（全身 MRI 和 PET-CT）使医生能够在低 PSA 水平下检测肉眼可见的疾病复发部位，淋巴结通常没有 >3 个病灶，很少有骨病灶。这些转移瘤被认为像原发性肿瘤一样起作用，并且能够播种和形成新的转移瘤 。如果是这样，通过转移导向疗法 (MDT)（手术切除或放射疗法）治疗这些少数转移可以延迟全身治疗的使用并减少相关毒性 [ 71 ]]. 两项基于回顾性系列的系统评价阐述了 MDT 的作用，表明半数患者在放疗后 1-3 年无进展且毒性较低。到目前为止，已经发表了四项探索 MDT 在这种情况下的作用的前瞻性试验。

第一项试验 STOMP 是一项 II 期试验，在少复发患者（胆碱 PET-CT 显示 3 个或更少的颅外转移病灶）中比较 MDT 与监测。在接受 MDT 治疗（21 个月与 13 个月）且毒性非常可接受（无 2-5 级毒性事件）的患者中，证明了无 ADT 生存期的益处 [ 74 ]。第二项名为 POPSTAR 的试验是一项 I 期试验，评估使用 20 Gy 的单次立体定向体部放射治疗 (SBRT) 治疗少发复发患者的可行性和耐受性 。两个终点都达到了，97% 的患者接受了规定的治疗，只有 3% 的患者出现了 3 级毒性。第三项研究由 Kneebone 等人提出。谁进行了一项前瞻性、单中心研究、基于 PSMA 的 MDT 试验。他们证明了治疗病变的局部控制率高，毒性非常可接受，但远距离失败率高。最后，ORIOLE 试验的结果，这是一项 II 期多中心随机研究，在寡转移性激素敏感患者中比较观察与 SBRT ，证实了这些结果，表明 SBRT 组的生化 PFS 有所改善，副作用很小（无 >2 级毒性）。然而，MDT 策略尚未证明明确的 OS，在此之前，在少发患者中使用 MDT 很难被定义为新的 SOC。尽管如此，专家们还是提倡这种 MDT 策略，在这种情况下，64% 的晚期前列腺癌共识会议小组成员投票赞成转移灶的局部消融治疗伴或不伴全身治疗 ]。

寡进展患者

正在研究一线全身治疗后进展的转移性 PCa 患者的 MDT 问题。这种治疗方法背后的基本原理如下：进展部位的 SABR 可以删除对当前全身治疗无反应的克隆，并因此推迟二线全身治疗的启动 [ 78 ]。就目前而言，寡转移性 CRPC 中SABR的唯一可用数据来自回顾性研究 [ 79-81 ]。他们在使用 SABR 改善 PFS 方面显示出有希望的结果。前瞻性试验正在进行中（NCT02685497、NCT03556904、NCT03503344、NCT03449719），其结果肯定会帮助医生更好地描述这种方法。

结论

随着多种新药的批准，转移性 PCa 的管理在过去几年中发展迅速，从而扩大了这些患者的治疗选择。对这些药物进行排序和组合以延迟耐药性、降低毒性和改善 OS 的最佳和有效方法仍然未知。转移性 PCa 患者的护理具有挑战性，应由多学科团队（肿瘤内科医生、放射肿瘤学家、泌尿科医生、放射学专家和核医学专家）参与，以确保患者在不同的治疗方案中获得最佳护理。与患者的讨论至关重要，在个别患者的特定情况下权衡不同策略的利弊。最后，一旦患者接受某种治疗，就必须仔细监测与治疗相关的不良事件以及患者报告的结果，以便更好地了解并减轻 PCa 管理的治疗负担。正在进行的和未来的研究肯定不仅有助于确定最佳治疗顺序，而且有助于更好地为转移性 PCa 患者制定个体化治疗策略。

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·前天19:47